Microenvironnement cellulaire et pharmacologie des récepteurs

Responsables : Séverine MORISSET-LOPEZ et Catherine GRILLON

Application aux domaines nerveux et cutané

Notre groupe thématique étudie les cellules dans le contexte de leur microenvironnement physiopathologique afin de déterminer des cibles biologiques pertinentes et effectives in situ. Nous étudions en particulier l’activité et l’expression de récepteurs membranaires qui sont régulés par le microenvironnement cellulaire et qui participent également à sa régulation.

 Nous nous intéressons au rôle du microenvironnement dans la régulation des processus physiologiques (vieillissement) et pathologiques (microenvironnement tumoral, inflammatoire, stress oxydant,…). Nous développons divers modèles cellulaires 2D et 3D (cellules endothéliales, cellules du système nerveux, cellules cutanées, cellules tumorales) respectant le taux d’oxygénation intratissulaire, physioxie ou hypoxie. Notre but est d’identifier des biomarqueurs impliqués dans ces processus, qu’ils soient sous forme de protéines, métabolites ou microARNs (nouveaux régulateurs de l’expression du génome) et d’étudier le dialogue entre récepteurs membranaires et microenvironnement cellulaire. Nous développons également de nouveaux outils pharmacologiques sélectifs et puissants dirigés vers ces récepteurs pour améliorer nos connaissances fondamentales sur les mécanismes d’activation de ces récepteurs et pour des applications thérapeutiques.

Nous abordons cette étude du microenvironnement au niveau moléculaire (techniques BRET, qPCR), cellulaire (cellules primaires, lignées, reconstruction 3D d’organoïdes, dynamique cellulaire) mais aussi in vivo chez l’animal (modèles de tumeurs orthotopiques, modèles de souris transgéniques). Notre objectif est de se placer au plus proche des conditions in situ pour définir des cibles pertinentes et d’utiliser ces modèles biomimétiques afin de valider l’efficacité des outils pharmacologiques que nous développons (molécules chimiques, nanobodies, miRs ou antagomiR).

Principales publications :

  • El Khamlichi C, Reverchon-Assadi F, Hervouet-Coste N, Blot L, Reiter E, Morisset-Lopez S. Bioluminescence Resonance Energy Transfer as a Method to Study Protein-Protein Interactions: Application to G Protein Coupled Receptor Biology, Molecule (2019) Feb 1;24(3).
  • Krzysztof Klimkiewicz, Kazimierz Weglarczyk, Guillaume Collet, Alan Guichard, Alicja Jozkowicz, Jozef Dulak, Tadeusz Sarna, Catherine Grillon, Claudine Kieda, A 3D model of tumor angiogenic microenvironment to monitor hypoxia effects on cell interactions and cancer stem cell selection. Cancer Letters (2017) 396, 10-20.
  • W Deraredj Nadim, S Chaumont-Dubel, F Madouri, L Cobret, M L De Tauzia, H Bénédetti, P Marin and S Morisset-Lopez. Physical Interaction between Neurofibromin and Serotonin 5-HT6 Receptor Promotes Receptor Constitutive Activity. Proc Natl Acad Sci U S A, (2016) 113 (43): 12310-12315.
  • Cobret L, De Tauzia M, Ferent J, Traiffort E, Hénaoui I, Godin F, Hélène Bénédetti and Séverine Morisset-Lopez Targeting the cis-dimerization of LINGO-1 with small-molecule affects its dowstream signaling. Br J Pharmacol, (2015) (172): 841-856.
  • Carreau A, El Hafny-Rahbi B., Matejuk A., Grillon C.,  Kieda C. Why is the partial oxygen pressure of human tissues a crucial parameter? Small molecules and hypoxia. J Cell Mol Med (2011) 15(6): 1239-1253.