Centre de biophysique moléculaire - UPR 4301

Découvrir les déterminants structuraux et dynamiques liés aux mécanismes de reconnaissance moléculaire

DESCRIPTIF DU TRAVAIL DE RECHERCHE

Notre équipe s’intéresse à la recherche de déterminants structuraux et dynamiques des processus biologiques. La simulation numérique du comportement des systèmes biomoléculaires permet des interprétations mécanistiques aux niveaux moléculaire et atomique souvent inaccessibles par l’expérience. Nos études incluent la détermination des structures moléculaires, leurs propriétés dynamiques et d’interaction et des développements méthodologiques.

Les principales applications en biophysique computationnelle sont présentées ci-dessous :

1) Etudes des mécanismes de reconnaissance moléculaire conduisant à la transduction membranaire du signal des récepteurs aux facteurs de croissance de la famille ErbB

Ces analyses permettent de comprendre comment la séquence des domaines transmembranaires de ces récepteurs détermine la structure 3D des formes homo et hétérodimériques au niveau membranaire. La mise en évidence de motifs séquentiels de dimérisation dans les associations entre hélices et leur rôle de régulateur dans les échanges conformationnels permettent d’interpréter la hiérarchie des interactions entre récepteurs nécessaire à différentes fonctions. Actuellement nous essayons de comprendre les détails des interactions entre ces domaines transmembranaires et les bicouches lipidiques.

2) Structure, dynamique et dimérisation de la tige-boucle SL1 de l’ARN génomique de HIV

Les structures du monomère de SL1 sauvage et muté et de son homodimère récemment publiées montrent des divergences importantes. Nous essayons de comprendre pourquoi les structures sont différentes en simulant le comportement de ces systèmes. Plusieurs aspects sont étudiés dont les principaux sont :

* flexibilité du monomère et du dimère (formes « kissing complex » et dimère étendu), * influence de la séquence sur la stabilité conformationnelle, * rôle d’une boucle interne très conservée localisée dans la tige, * détermination du chemin conformationnel lors de la transition « kissing complex »↔ dimère étendu.

3) Docking et simulations MD

Le modèle clé -serrure d’interaction d’un ligand et son récepteur est une description inexacte des complexes biologiques et évolue vers un modèle dans lequel les 2 partenaires ajustent leur complémentarité par leur flexibilité (induced fit model). Des outils méthodologiques sont développés pour augmenter l’échantillonnage des conformations du récepteur. Les méthodes de structures multiples de la cible pour un criblage virtuel par ‘docking’ d’une chimiothèque sont nécessaires pour augmenter les chances de découvrir de nouvelles drogues. Ces recherches sont développées en collaboration avec avec l’ICOA dans le cadre de la Fédération de Recherche « Physique et Chimie du Vivant » (FR CNRS 2708).

Liste des principales publications

* Mazier, S ; Genest, D Insight into the intrinsic flexibility of the SL1 stem-loop from genomic RNA of HIV-1 as probed by molecular dynamics simulation Biopolymers (2008) 89 187-196

* Samna Soumana, O ; Garnier, N ; Genest M Insight into the recognition patterns of the ErbB receptor family transmembrane domains : heterodimerization models through MD search Eur. Biophys.J. (2008)

* Genest, D ; Garnier, N ; Arrault, A ; Marot, C ; Morin-Allory, L ; Genest, M Ligand-escape pathways from the Ligand Binding Domain of PPARg receptor as probed by molecular dynamics simulations Eur. Biophys.J. (2007)

* Samna Soumana, O ; Garnier, N ; Genest, M Molecular dynamics simulation approach for the prediction of transmembrane helix-helix heterodimers assembl Eur. Biophys.J. (2007) 36 (8) 1071-1082

* Mazier, S ; Genest, D Molecular Dynamics simulation for probing the flexibility of the 35 nucleotide SL1 sequence kissing complex from HIV-1 Lai genomic RNA J. Biomol.Struct. Dyn. (2007) 24 471-480

Illustrations

Voir les légendes :

• Figure 1 : Association hétérodimérique des domaines TM des récepteurs HER2 et HER3. Rôle des motifs dimérisants (surface devan der Waals colorées) dans l’association N-ter et C-ter.
• Figure 2 : Dimère du domaine transmembranaire du récepteur HER2/Neu dans une bicouche de POPC.
• Figure 3 : Docking flexible : Vue des différents chemins de sortie du ligand (sphères) du domaine LBD de PPAR γ simulés par MD.
• Figure 4 : Changement d’orientation de 2 adénines appartenant à la boucle de SL1 du génome de VIH-1 : transition depuis une position extérieure (structure cristallographique) vers une position intérieure (structure RMN)

GENEST Monique Directrice de recherche CNRS , Responsable de l’équipe     @

GENEST Daniel Directeur de recherche CNRS   @

GARNIER Norbert Maître de conférences en Physique à l’université d’Orléans   @

BOYER Alain  Technicien CNRS @

MAZIER Sonia Doctorante @