Centre de biophysique moléculaire - UPR 4301

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Accueil du site > Thèmes de recherche > Nouvelles cibles thérapeutique et vectorologie : Approches moléculaire et cellulaire > Signalisation cellulaire et neurofibromatose

Signalisation cellulaire et neurofibromatose

L’équipe travaille sur les bases moléculaires d’une maladie génétique humaine : la neurofibromatose de type 1.

DESCRIPTIF DE LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1 ET DU GENE RESPONSABLE

Cette maladie touche un individu sur 3500 et se manifeste principalement par le développement de tumeurs au niveau du système nerveux périphérique (neurofibromes) ou du système nerveux central (gliomes). Certains types de ces tumeurs ont une très grande probabilité de dégénérer en cancers parfois très agressifs : les tumeurs malignes de la gaine des nerfs, les phéochromocytomes et la leucémie myélomonocytaire juvénile. La neurofibromatose de type 1 est aussi responsable de difficultés d’apprentissage chez 40% des individus atteints. Les manifestations cliniques de la maladie sont très variables d’un patient à l’autre allant de formes mineures, pratiquement inaperçues, à des formes très sévères qui affectent la peau et les systèmes nerveux et osseux. Le gène responsable de la maladie a été identifié : il s’agit de NF1, un très grand gène de 60 exons localisé sur le chromosome 17. Il code pour la neurofibromine (ou Nf1), protéine de soluble de 2818 résidus. La neurofibromine assure différentes fonctions moléculaires au sein des cellules :

* C’est un inhibiteur de la protéine G Ras qui joue un rôle clef dans la prolifération et la différenciation cellulaire. * C’est un activateur de l’adénylate cyclase qui est impliquée dans la prolifération cellulaire et les phénomènes de mémorisation et d’apprentissage. * C’est un acteur de la réorganisation du cytosquelette, impliqué dans la migration cellulaire et le développement neuronal.

TRAVAIL DE L’EQUIPE

Notre équipe s’intéresse aux bases moléculaires de la neurofibromatose et étudie plus spécifiquement la régulation des activités de la neurofibromine. De telles informations sont primordiales afin de comprendre le développement de la maladie et la variété de ses manifestations phénotypiques. Pour cela, notre équipe cherche à identifier de nouveaux partenaires de Nf1 et à comprendre leur mode d’action et leur rôle sur les activités de Nf1 : cela permettra de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour mieux soigner la maladie.

Trois stratégies sont développées en parallèle :

* Une étude modèle de Nf1 dans la levure S. cerevisiae : elle porte sur l’homologue de Nf1 dans la levure, Ira2. Notre équipe a mis en évidence un inhibiteur endogène d’Ira2, la protéine Tfs1, et étudie actuellement le mode d’action de cet inhibiteur sur Ira2. * La possibilité de transposer à l’homme les résultats observés chez la levure. * La recherche systématique de nouveaux partenaires protéiques de Nf1 en développant un crible double hybride dans une banque d’ADNc de cerveau humain contre la protéine Nf1.

ILLUSTRATIONS

Liste des publications

* Gombault, A ; Godin, F ; Sy, D ; Legrand, B ; Chautard, H ; Vallee, B ; Vovelle, F ; Benedetti, H Molecular basis of the Tfs1/Ira2 interaction : A combined protein engineering and molecular modelling study J. Mol. Biol. (2007) 374 604-617

* Chefdor, F ; Benedetti, H ; Depierreux, C ; Delmotte, F ; Morabito, D ; Carpin, S Osmotic stress sensing in Populus : Components identification of a phosphorelay system Febs Lett. (2006) 580 (1) 77-81

* Castella, S ; Benedetti, H ; de Llorens, R ; Dacheux, JL ; Dacheux, F Train A, an RNase a-like protein without RNase activity, is secreted and reabsorbed by the same epididymal cells under testicular control Biol. Reprod. (2004) 71 (5) 1677-1687

* Chautard, H ; Jacquet, M ; Schoentgen, F ; Bureaud, N ; Benedetti, H Tfs1p, a member of the PEBP family, inhibits the Ira2p but not the Ira1p Ras GTPase-activating protein in Saccharomyces cerevisiae Eukaryotic Cell (2004) 3 (2) 459-470

* Serre, L ; De Jesus, KP ; Zelwer, C ; Bureaud, N ; Schoentgen, F ; Benedetti, H Crystal structures of YBHB and YBCL from Escherichia coli, two bacterial homologues to a Raf kinase inhibitor protein J. Mol. Biol. (2001) 310 (3) 617-634

BENEDETTI Hélène Chargée de recherche CNRS , Responsable de l’équipe @