Typologie d'actualités : GT Assemblages moléculaires et systèmes complexes

Les filaments protéiques dans la régulation de l’expression des gènes

Bien que chaque cellule de notre corps contienne la même information génétique, les cellules diffèrent dans la manière dont elles l'utilisent, un processus connu sous le nom "d'expression génétique". La régulation de l'expression des gènes est orchestrée par des protéines appelées facteurs de transcription, qui se lient à des séquences spécifiques de l'ADN. Les facteurs de transcription sont traditionnellement considérés comme opérant principalement sous forme de molécules uniques ou de dimères.

L'article de Mance et al. révèle que plusieurs facteurs de transcription de la famille connue sous le nom de ZBTB, présents chez l'homme et d'autres animaux, ont la capacité de former des structures filamenteuses non covalentes composées de nombreuses copies identiques de protéines disposées en chaîne. Au niveau moléculaire, de telles structures pourraient offrir des avantages significatifs pour se lier à l'ADN, qui est lui-même une molécule allongée contenant de nombreuses séquences répétées. Quelques exemples de facteurs de transcription formant des filaments avaient déjà été rapportés, mais cette étude étend ce concept à une grande famille de cette protéine aux fonctions importantes. L'étude - qui combine des analyses structurales, biophysiques et fonctionnelles réalisées in vitro et dans des cellules - a été réalisée par l'équipe "Modifications post-traductionnelles et réparation de l'ADN" du CBM et leurs collaborateurs à Orléans, Rennes et Marseille, dont l'équipe "Spectrométrie de masse fonctionnelle des assemblages moléculaires" également au CBM.

Les résultats de cette recherche, ainsi qu'une étude complémentaire réalisée par les groupes de Benjamin Ebert et Eric Fischer du Dana-Farber Cancer Institute à Harvard (publiée dans le même numéro de Molecular Cell), remettent en question la vision traditionnelle de la fonctionnalité des facteurs de transcription.

Dans les cellules, les protéines ZBTB sont régulées par un processus appelé SUMOylation, qui consiste à leur ajouter une petite étiquette appelée SUMO, ce qui modifie leur fonctionnement. Les études sur les protéines ZBTB entreprises à Orléans, au cours desquelles les structures filamenteuses ont été découvertes, font partie du projet "SUMOwriteNread" financé par l'Union européenne (subvention ERC n° 101078837). Les chercheurs étudient actuellement l'interaction entre la capacité à former des filaments et le marquage SUMO pour comprendre la réalité complexe de la régulation de l'expression des gènes.

Cette recherche a été  signalée par CNRS Chimie sur son site internet.

Dynamic BTB-domain filaments promote clustering of ZBTB proteins.
Lucija Mance, Nicolas Bigot, Edison Zhamungui Sánchez, Franck Coste, Natalia Martín-González, Siham Zentout, Marin Biliškov, Zofia Pukało, Aanchal Mishra, Catherine Chapuis, Ana-Andreea Arteni, Axelle Lateur, Stéphane Goffinont, Virginie Gaudon, Ibtissam Talhaoui, Ignacio Casuso, Martine Beaufour, Norbert Garnier, Franck Artzner, Martine Cadene, Sébastien Huet, Bertrand Castaing & Marcin Józef  Suskiewicz
Molecular Cell 2024
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.05.029

CNRS Chimie Emergence@International

Federico Perche, chercheur dans l’équipe « Assemblages Moléculaires et Systèmes Complexes », est lauréat d’un financement Emergence@International de CNRS Chimie.

Il va partir au Etats-Unis d’Amérique pour développer des collaborations de recherche dans sa thématique de recherche de délivrance d’ARNm et de siRNA.

Au cours d’un séjour de 2 semaines, il va visiter les Universités de San Diego (Pr Kwon et Pr Shresta), d’Arizona (Dr Liu), Texas A&M (Dr Zhu) et de Chicago ( Dr Voth).

Federico a commencé une collaboration avec le Dr Shresta sur la vaccination ARNm et il cherche à développer de nouvelles collaborations.

Détails des 4 offres de thèses :

Sujet de thèse : "Souffrance au travail et consommation de substances psychoactives chez les agents territoriaux de la Communauté de commune des Terres du Val de Loire (TraPsyCOL)"
Encadrant : Raphaël Serreau, équipe Neurobiologie des récepteurs et innovations thérapeutiques
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Sujet de thèse : "Assemblage moléculaire de microARNs synthétiques dans les condensats intracellulaires des cellules de glioblastome humaines"
Encadrants : Patrick Baril et Séverine Morisset-Lopez, équipe Neurobiologie des récepteurs et innovations thérapeutiques
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Sujet de thèse : "Découverte et synthèse chimique totale de D-protéines pour le ciblage moléculaire de glyco-épitopes tumoraux"
Encadrants : Vincent Aucagne et Carlo Pifferi, équipe Protéines de synthèse et chimie bioorthogonale
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Sujet de thèse : "Des nanobodies anti-hOGG1 pour étudier les interactions entre la réparation de l’ADN et la régulation de la transcription et pour moduler l’action de hOGG1 dans des stratégies anti-cancéreuses"
Encadrant : Bertrand Castaing, équipe "Modifications post-traductionnelles des protéines et réparation de l'ADN : structure, fonctions et dynamisme"
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La Ligue contre le Cancer soutient des recherches réalisées au CBM

3 projets, à la pointe dans la recherche contre le cancer, ont été financés

"Nouvelle approche thérapeutique en oncologie : développement de PROTACs ciblant les kinases LIMK1 et LIMK2"
Porteur : Béatrice Vallée co-responsable de l'équipe "Signalisation cellulaire et neurofibromatose"
Partenaire : Karen Plé, ICOA, UMR7311, CNRS/Université d’Orléans

Les protéines kinases, LIMK1 et LIMK2, sont impliquées dans le remodelage du squelette des cellules. Leur rôle actif dans le développement des cancers a été montré tant au niveau de la formation des tumeurs que dans leur dissémination et la croissance des métastases. Cibler LIMK1 et LIMK2 pour mettre à jour de nouvelles thérapies anti-cancer est donc une stratégie tout à fait pertinente. Malheureusement, les petites molécules chimiques classiques inhibant l’activité de LIMK1 et LIMK2 n’ont pas passé le cap des essais cliniques. Dans notre projet, nous avons donc décidé de développer une nouvelle classe de molécules, les PROTACs, qui permettent la destruction de leur cible directement dans la cellule. Dans notre cas, nous ciblons la destruction de LIMK1 et LIMK2 pour annihiler leur activité oncologique. Cette stratégie PROTAC est très novatrice et en plein essor. Forts de résultats très prometteurs qui ont été obtenus sur d’autres cibles thérapeutiques, nous espérons faire la preuve de concept de cette nouvelle approche ciblant LIMK1 et LIMK2, et ainsi ouvrir la voie à de nouvelles molécules thérapeutiques.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer, des Comités du Loiret, du Loir-et-Cher et du Morbihan, pour la somme de 32 000 €.

"Diagnostic innovant du cancer de la prostate pour des approches de médecine personnalisée : cartographie multiplexe intelligente des canaux SKCa à l'aide de metallacouronnes à base de lanthanides émettant dans le proche infrarouge"
Porteur : Svetlana ELISEEVA, équipe "Composés luminescents de lanthanides, spectroscopie et bioimagerie optique"

Les tumeurs de chaque patient sont différentes car chaque individu est différent. Il est donc crucial de tenir compte de cette diversité des tumeurs pour développer des approches personnalisées. Notre travail de recherche vise à caractériser les tumeurs cancéreuses dans le but de fournir un traitement plus efficace pour guérir le cancer. Plusieurs canaux potassiques spécifiques jouent un rôle majeur dans la progression des tumeurs cancéreuses et sont sensibles aux thérapies. Dans ce projet, nous mettons en place une approche innovante d'imagerie optique proche infrarouge qui va permettre d’établir la carte d’identité précise de ces canaux potassiques pour chaque patient afin de fournir un traitement personnalisé.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer des Comités du Loiret, du Loir-et-Cher et de la Sarthe, pour la somme de 30 000 €.

"Immunothérapie du cancer : évaluation de di-affibodies bispécifiques synthétiques vs exprimés in cellulo"
Porteur : Josef Hamacek, responsable de l'équipe "Assemblages moléculaires et systèmes complexes"
Partenaires : Federico Perche, Vincent Aucagne (CBM), Florence Velge-Roussel (NMNS Tours)

Plusieurs récepteurs sur la surface des cellules cancéreuses peuvent représenter des cibles potentielles pour des anticorps à large spectre de neutralisation. Le principe des anticorps synergiques bispécifiques est de se lier par un site de fixation sur la surface de la cellule tumorale et avec l’autre site à un récepteur sur la surface de la cellule effectrice immunitaire (NK, lymphocytes T). Dans ce contexte, des anticorps peuvent être remplacés par des affibodies (AfBs) présentant des affinités et sélectivités pour leurs cibles comparables aux anticorps, mais ayant la taille plus petite.

Ce projet a pour objectif de développer des di-AfBs bispécifique comme agents innovants pour le diagnostic et l'immunothérapie du cancer. Ces molécules complexes sont constituées de deux AfBs reliés par des linkers et peuvent ainsi cibler deux épitopes. Les AfB vont se fixer spécifiquement sur les récepteurs correspondants surexprimés sur la surface de cellules cancéreuses pour bloquer les voies de signalisation, et pour favoriser le recrutement de cellules effectrices. Ce concept offre des nouvelles perspectives thérapeutiques et permet d’optimiser les interactions avec la cellule, et provoquer la réaction immunitaire.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer des Comités du Loiret, de la Sarthe et des Côtes d’Armor, pour la somme de 22 000 €.