Réparation de l’ADN : Structure, Fonction et Dynamique

Responsable : Bertrand CASTAING

Descriptif du travail de recherche

La vie de tout organisme et sa pérennité de génération en génération dépendent de la stabilité de l’information génétique contenue dans la double-hélice de son ADN et de la dynamique « intrinsèque » ou « extrinsèque » de cette même molécule d’ADN.
De par sa nature hautement électrophile, la molécule d'ADN peut-être en permanence modifiée par des agents chimiques (alkylation, oxydation, etc.) ou physiques (température, radiations UV et gamma).
Dans de nombreux cas, ces modifications de la structure de l’ADN sont associées à des mécanismes de mort cellulaire et de mutagenèse. Ils participent ainsi aux processus de carcinogénèse et de vieillissement. Pour pallier les effets délétères des modifications chimiques de la molécule d’ADN, les organismes vivants ont développé de nombreux mécanismes de réparation de l’ADN qui ont été, dans leurs principes de base, conservés de la bactérie jusqu’à l’Homme.
De plus, tous les processus impliqués dans le métabolisme de l’ADN (réplication, transcription, recombinaison et réparation) sont eux-mêmes associés à une dynamique structurale de l’ADN qui fait intervenir un grand nombre de protéines susceptibles de modifier sa structure. On parle ici de protéines de structure de l’ADN ou « ADN chaperones ».
Dans ce cadre, l’équipe s’intéresse aux bases moléculaires de la reconnaissance et de l’élimination des bases oxydées de l’ADN par les ADN glycosylases du système de réparation par excision de base. Nous observons également la façon dont la structuration de l’ADN par les ADN chaperones peut moduler l’efficacité de ces systèmes.

Réparation de l’ADN

L’objectif principal que nous poursuivons sur ce thème repose sur la compréhension, au niveau moléculaire, de la manière dont les ADN glycosylases telles que Fpg (bactérie) et hOgg1 (Homme) sont capables de détecter, reconnaître et exciser les purines oxydées telles que la 8-oxoguanine (mutagène) et les résidus Fapy (létaux), parmi un excès de bases normales.
Nous développons en particulier une approche structurale par cristallographie de complexes enzyme/ADN endommagés. Par cette approche, nous souhaitons concevoir des inhibiteurs sélectifs pour ces enzymes utilisables pour des stratégies anticancéreuses.

ADN chaperones

Nous tentons d’appréhender l’implication des ADN chaperones dans la dynamique structurale de l’ADN bactérien et mitochondrial à travers l’étude de l’interaction avec l’ADN (linéaires, circulaires relaxés et surenroulés) des protéines MC1 (archéobactérie), HU (bactérie) et Abf2/Tfam (mitochondrie).
Nous observons également le processus selon lequel ces protéines peuvent moduler l’accessibilité des purines oxydées aux ADN glycosylases telles que Fpg et hOgg1.