Typologie d'actualités : Equipe Biologie cellulaire, cibles moléculaires et thérapies innovantes

La Ligue contre le Cancer soutient des recherches réalisées au CBM

3 projets, à la pointe dans la recherche contre le cancer, ont été financés

"Nouvelle approche thérapeutique en oncologie : développement de PROTACs ciblant les kinases LIMK1 et LIMK2"
Porteur : Béatrice Vallée co-responsable de l'équipe "Signalisation cellulaire et neurofibromatose"
Partenaire : Karen Plé, ICOA, UMR7311, CNRS/Université d’Orléans

Les protéines kinases, LIMK1 et LIMK2, sont impliquées dans le remodelage du squelette des cellules. Leur rôle actif dans le développement des cancers a été montré tant au niveau de la formation des tumeurs que dans leur dissémination et la croissance des métastases. Cibler LIMK1 et LIMK2 pour mettre à jour de nouvelles thérapies anti-cancer est donc une stratégie tout à fait pertinente. Malheureusement, les petites molécules chimiques classiques inhibant l’activité de LIMK1 et LIMK2 n’ont pas passé le cap des essais cliniques. Dans notre projet, nous avons donc décidé de développer une nouvelle classe de molécules, les PROTACs, qui permettent la destruction de leur cible directement dans la cellule. Dans notre cas, nous ciblons la destruction de LIMK1 et LIMK2 pour annihiler leur activité oncologique. Cette stratégie PROTAC est très novatrice et en plein essor. Forts de résultats très prometteurs qui ont été obtenus sur d’autres cibles thérapeutiques, nous espérons faire la preuve de concept de cette nouvelle approche ciblant LIMK1 et LIMK2, et ainsi ouvrir la voie à de nouvelles molécules thérapeutiques.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer, des Comités du Loiret, du Loir-et-Cher et du Morbihan, pour la somme de 32 000 €.

"Diagnostic innovant du cancer de la prostate pour des approches de médecine personnalisée : cartographie multiplexe intelligente des canaux SKCa à l'aide de metallacouronnes à base de lanthanides émettant dans le proche infrarouge"
Porteur : Svetlana ELISEEVA, équipe "Composés luminescents de lanthanides, spectroscopie et bioimagerie optique"

Les tumeurs de chaque patient sont différentes car chaque individu est différent. Il est donc crucial de tenir compte de cette diversité des tumeurs pour développer des approches personnalisées. Notre travail de recherche vise à caractériser les tumeurs cancéreuses dans le but de fournir un traitement plus efficace pour guérir le cancer. Plusieurs canaux potassiques spécifiques jouent un rôle majeur dans la progression des tumeurs cancéreuses et sont sensibles aux thérapies. Dans ce projet, nous mettons en place une approche innovante d'imagerie optique proche infrarouge qui va permettre d’établir la carte d’identité précise de ces canaux potassiques pour chaque patient afin de fournir un traitement personnalisé.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer des Comités du Loiret, du Loir-et-Cher et de la Sarthe, pour la somme de 30 000 €.

"Immunothérapie du cancer : évaluation de di-affibodies bispécifiques synthétiques vs exprimés in cellulo"
Porteur : Josef Hamacek, responsable de l'équipe "Assemblages moléculaires et systèmes complexes"
Partenaires : Federico Perche, Vincent Aucagne (CBM), Florence Velge-Roussel (NMNS Tours)

Plusieurs récepteurs sur la surface des cellules cancéreuses peuvent représenter des cibles potentielles pour des anticorps à large spectre de neutralisation. Le principe des anticorps synergiques bispécifiques est de se lier par un site de fixation sur la surface de la cellule tumorale et avec l’autre site à un récepteur sur la surface de la cellule effectrice immunitaire (NK, lymphocytes T). Dans ce contexte, des anticorps peuvent être remplacés par des affibodies (AfBs) présentant des affinités et sélectivités pour leurs cibles comparables aux anticorps, mais ayant la taille plus petite.

Ce projet a pour objectif de développer des di-AfBs bispécifique comme agents innovants pour le diagnostic et l'immunothérapie du cancer. Ces molécules complexes sont constituées de deux AfBs reliés par des linkers et peuvent ainsi cibler deux épitopes. Les AfB vont se fixer spécifiquement sur les récepteurs correspondants surexprimés sur la surface de cellules cancéreuses pour bloquer les voies de signalisation, et pour favoriser le recrutement de cellules effectrices. Ce concept offre des nouvelles perspectives thérapeutiques et permet d’optimiser les interactions avec la cellule, et provoquer la réaction immunitaire.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer des Comités du Loiret, de la Sarthe et des Côtes d’Armor, pour la somme de 22 000 €.

Les doctorants de 1ère année présentent leurs sujets de thèses


Doctorants de 1ère année, de haut en bas et de gauche à droite :
Gilles Metrard, Johnathan Black, Océane Quin, Gilles Le Rouzic, Simon Héry, Audrey Roussel, Daniela Teixeira, Abdoul Kaboré, Ayena Kossi, Aanchal Mishra, Steevens Bouaziz , Petra Cutuk.

Sujets des thèses :

Département "Aspects Moléculaires du Vivant" :
Johnathan Black "Discovery of new riboswitches by very large-scale enzymatic screening"
Aanchal Mishra "Mechanisms of protein SUMOylation: understanding through the lenses of SUMO-SIM enigma"
Emma Leborgne "Study of sequence-activity relationships and the structure of alterocin and antibiofilms secreted by a marine bacterium"
Audrey Roussel "Towards a new anti-cancer therapy targeting microtubules"

Département "Biologie et Biophysique des récepteurs, Applications translationnelles (BioBRAT)"
Abdoul Kaboré "Functionnal details of biased signaling elicited by serotonin 5HT7 receptor"
Ayena Kossi "Therapeutic properties of cannabinoids and development of their pharmacological applications"
Océane Quin "Development o f cellular and molecular tools for the study of the mechanisms of action of phytocannabinoids in the skin"

Département "Chimie Imagerie et Exobiologie"
Petra Cutuk "Regulation of SKCa channels by cAMP/PKA pathway in cancer cells: development of novel near-infrared optical imaging tools"
Léa Diebold "Towards tumour theranostics: hypoxia activation as a tool for therapy and diagnostics"
Simon Héry "Novel  metal-based agents for selective amyloid imaging"
Gilles Le Rouzic "Quantitation in SPECT cardiology 3D CZT camera contribution"
Gilles Metrard "4D dynamic images in SPECT/CT"
Daniela Teixeira "Manganese(III) porphyrin and hemiporphyrazine complexes: towards safer, more selective and efficient MRI contrast agents"

Département "NanoMatériaux et NanoSondes"
Steevens Bouaziz "Autologous production of biological drugs: AutomAb project"
Laura Divoux "Natural deep eutectic solvents - based formulations for skin care"

Soutenance de thèse de Christophe DELEHEDDE

Christophe DELEHEDDE, doctorant dans l'équipe "Thérapies innovantes et nanomédecine",  soutiendra sa thèse le lundi 6 novembre 2023 à 14h00 à l'Auditorium Charles Sadron, Campus CNRS d'Orléans.

Télécharger l'avis de soutenance de thèse

Résumé :

Depuis la mise sur le marché des vaccins à ARNm pour le COVID-19, les formulations d'ARNm ont suscité beaucoup d'intérêt. Même si elles ont fait la preuve de leur efficacité vaccinale, d'autres enjeux doivent être relevés, notamment leur sélectivité. Cela concerne le développement de systèmes de délivrance spécifique afin de diriger l'ARNm vers des organes et des cellules d'intérêt. Un h ybride polymère/lipide complexant l'ARNm (LPR, lipopolyplexe) a été décrit par notre équipe comme étant efficace pour la délivrance de l'ARNm. Le premier objectif de ma thèse a été d'étudier l'impact de la charge nette et de la présence d'un ligand trimannosylé d'une formulation de LPR, sur la capture et l'efficacité de transfection des cellules dendritiques. Les résultats montrent que la q uantité de ligand portée par la formulation peut avoir un impact négatif sur l'efficacité de transfection tout en augmentant l’internalisation. Un routage rapide vers les compartiments acides induit une forte activation des senseurs moléculaires PKR et de NF -kB. De manière intéressante, cet effet peut être contrecarré par l'utilisation d'un ARNm portant des nucléosides modifiés et présentant une coiffe de type cap 1 induisant une activation accrue de la protéine mTOR. Aujourd'hui, les thérapies à base d'ARNm ont un potentiel considérable en immunothérapie. Le deuxième objectif de la thèse a été de développer différents types de nanoparticules lipidiques (LNP  et  lipoplexes) pour  délivrer  efficacement l'ARNm dans  des  cellules Natural Killer  (NK)  très  difficiles à  transfecter. Ce s formulations ont permis une transfection élevée (80%) tout en préservant la viabilité cellulaire. Elles ont permis une délivrance efficace d’un ARNm codant pour la protéine interleukine 2 (IL-2) dans des lignées cellulaires humaines NK (NK-92 et Khyg-1) et primaires humaines. Une amélioration de la prolifération des cellules NK in vitro a été mesurée par rapport à l'utilisation de protéine recombinante IL-2. En outre, aucun impact négatif sur les biomarqueurs d’activation et leurs capacités cytotoxiques a été observé. Ces résultats ouvrent la voie à l'utilisation de nanoparticules lipidiques et d'ARNm pour les stratégies thérapeutiques utilisant les cellules NK. De manière intéressante, ces formulations sont également très efficaces pour transfecter différents types de cel lules immunitaires (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B et T). De plus, elles sont également efficaces chez la souris après avoir été administrées par différentes voies. Pour conclure, les résultats obtenus soulignent l'importance du choix minutieux de tous les composants de la formulation pour obtenir une bonne internalisation et une traduction efficace de l'ARNm, en vue de son utilisation pour différentes thérapies.

Des matériaux vraiment vivants ?

Caractérisation physiologique de la vie dans des matériaux polymères contenant des cellules eucaryotes vivantes par microscopie confocale en cellule unique.

L'Institut de Chimie du CNRS a signalé cette recherche remarquable sur son site. Voir l'article

Les « Engineered Living Materials » (ELMs) sont constitués de cellules vivantes associées à des matériaux polymères mimant les conditions du vivant. Les ELMs sont des systèmes originaux ayant des applications médicales ou environnementales (délivrance de médicaments, régénération tissulaire ou osseuse, métrologie). Ils doivent être biocompatibles, i.e. permettre aux cellules de rester vivantes et actives. La physiologie des cellules dans les ELMs reste peu étudiée et en limite l’utilisation.

Des chercheurs de l'équipe "Signalisation cellulaire et neurofibromtose" ont élaboré des ELMs en associant des levures Saccharomyces cerevisiae à l’hydrogel Pluronic F-127. Ils ont modifié génétiquement des levures en leur intégrant un gène fluorescent dont l’expression est corrélée à un critère physiologique : concentration en ATP (métabolisme), pH intracellulaire (état de croissance), morphologie… Ces biocapteurs ainsi créés sont fonctionnels et permettent d’évaluer l’état physiologique des levures directement in situ par microscopie confocale à l’échelle de la cellule unique. Ils constituent un système facilement transposable en les associant à d’autres matériaux pour évaluer leur biocompatibilité.

Par ailleurs, les chercheurs ont associé à l’hydrogel F-127 le biocapteur qu'ils ont récemment développé et qui permet de détecter et de quantifier la présence de cuivre dans une solution. Ce biocapteur reste totalement fonctionnel. L’intérêt de cette association est que l’hydrogel joue un rôle protecteur contre les contaminations et apporte les nutriments aux levures. Ce travail fait la preuve de concept que l’association de l’hydrogel F-127 à des levures génétiquement modifiées constitue un ELM prometteur pour développer des biocapteurs robustes à base de cellules entières vivantes permettant la détection et la quantification de cuivre sur des prélèvements de terrain.

Bojan Žunar B., Ito T., Mosrin C., Sugahara Y., Bénédetti H., Guégan R. and Vallée B.
Confocal imaging of biomarkers at a single-cell resolution: quantifying 'living' in 3D-printable engineered living material based on Pluronic F-127 and yeast Saccharomyces cerevisiae.
Biomater Res 26, 85 (2022). https://doi.org/10.1186/s40824-022-00337-8

Présentations des doctorants de 1ère année

Les 9 doctorants de première année du CBM ont présenté leurs sujets de thèses à leurs collègues lors d'une session posters qui s'est déroulée le 7 mars 2023.

Les nouveaux doctorants sont :

  • Lylia Azzoug, dans l'équipe "Protéines de synthèse et chimie bioorthogonale"
  • Sara Ben Jemaa et Adrien Uguen, dans l'équipe "Complexes métalliques et IRM"
  • Ivan Ciganek, dans l'équipe " Thérapies innovantes et nanomédecine"
  • Thuy-Duong Do, dans l'équipe "Remodelage de l'ADN : structures et mécanismes"
  • Sebastian Gfellner et Pamela Guerillot, dans l'équipe "Exobiologie"
  • Lucija Mance, dans l'équipe "Modifications post-traductionnelles des protéines et réparation de l'ADN"
De bas en haut et de gauche à droite : Sebastian GFELLNER, Sara BEN JEMAA, Giuliano MIGLIORINI, Lylia AZZOUG, Pamela GUERILLOT, Ivan CIGANEK, Adrien UGUEN, Lucija MANCE, Thuy-Duong DO

La Ligue contre le cancer soutient des recherche menées dans le Loiret

Les comités de la Ligue contre le cancer du Grand Ouest regroupant la Bretagne, les Pays de la Loire, le Centre-Val de Loire et le Poitou-Charentes mutualisent leurs ressources pour soutenir les chercheurs en cancérologie.

Le Mardi 7 février au CBM, La Ligue contre le cancer a remis officiellement un chèque de 146 000 € pour soutenir 6 équipes de chercheurs du CBM et de l'INEM (Laboratoire d'Immunologie et Neurogénétique Expérimentales et Moléculaire). Les projets soutenus visent à aboutir rapidement à des retombées concrètes au bénéfice des malades.

Etaient présents les comités du Loiret (représenté par son Administrateur bénévole, le Docteur Jean-Louis Vaur) et de l’Eure-et-Loir (représenté par son Vice-Président bénévole Monsieur Jacques Dautreme). Les comités du Loir-et-Cher, du Cher et du Morbihan également financeurs n’ont pas pu être présents mais ont fait savoir qu’ils étaient heureux de pouvoir contribuer au financement de la recherche régionale.

Monsieur Jean-Marc Schneider de La République du Centre est venu immortaliser ce moment en faisant un tour de table permettant à chacun d’exposer son projet ainsi que les retombées et les avancées à venir.