Catégorie d'actualités : Publications marquantes

[RNA remodeling by bacterial global regulator CsrA promotes Rho-dependent transcription termination.
Figueroa-Bossi N., Schwartz A., Guillemardet B., D’Heygère F., Bossi L., Boudvillain M.
Genes and Development 28 (11) 1239-1251 – doi : 10.1101/gad.240192.114->http://genesdev.cshlp.org/content/28/11/1239.abstract]

Résumé :

La protéine CsrA régule divers processus cellulaires importants chez la bactérie, notamment ceux associés à l’utilisation de sources carbonées, aux changements de l’écosystème et de style de vie (plancton vs biofilm) ou à la virulence d’espèces pathogènes. On estime que le « régulon » contrôlé par CsrA comprend plus de 20% des ARN messagers chez certaines entérobactéries. Il est admis que CsrA s’associe avec ces ARN messagers à proximité du site de fixation normalement utilisé par les ribosomes, ce qui empêche l’initiation de la traduction et donc l’expression du gène ou de l’opéron correspondant. Une équipe du CBM, en étroite collaboration avec une équipe du CNRS à Gif sur Yvette, vient de révéler un nouveau mécanisme de régulation génique négative impliquant CsrA. En s’associant à la partie amont, non traduite, de l’ARNm pgaABCD d’Escherichia coli (qui est impliqué dans la formation de biofilms), CsrA détruit une structure secondaire au sein de l’ARNm et libère un site de fixation pour le facteur de terminaison de la transcription Rho qui peut ainsi agir avant même que la séquence d’entrée des ribosomes ne soit transcrite. Ces résultats établissent un nouvel modèle de régulation bactérienne où le remodelage du transcrit naissant par une protéine régulatrice induit un mécanisme d’atténuation Rho-dépendante. Ils confortent l’idée que le facteur Rho constitue un élément central du métabolisme bactérien et une cible attractive pour le développement de nouveaux antibiotiques.

Charpentier G., Louat F., Bonmatin J.-M., Marchand P.A., Vanier F., Locker D. and Decoville M.
Lethal and sublethal effects of imidacloprid, after chronic exposure, on the insect model Drosophila melanogaster
Environmental Science and Technology (2014) – doi : dx.doi.org/10.1021/es405331c

Résumé :

Les néo-nicotinoïdes, nouveaux insecticides, sont sujets à une attention croissante, du fait de leurs impacts sur les écosystèmes. Ils représentent un quart du marché mondial. Leur implication dans la disparition des abeilles et des bourdons, que ce soit directement ou indirectement, a été décrite [1]. Des études ont été réalisées pour mieux évaluer les risques induits par de tels pesticides systémiques. Ces recherches concernent deux thématiques essentielles :Retour ligne manuel

la mesure de l’exposition des espèces non-cibles (méthodes analytiques) [2],Retour ligne manuel

la mesure des effets sur ces mêmes espèces (études toxicologiques) [3].

Depuis les années 2000, il a été montré que, non seulement les effets létaux lors d’une exposition aigue devaient être pris en compte (CL50 aigue : Concentration Létale 50% aigue), mais également les effets lors d’intoxications chroniques (faibles doses réitérées). Ces derniers peuvent aussi être létaux (CL50 chronique) ou sublétaux (LOEC chronique : plus faible concentration ayant des effets). Toutefois, même en laboratoire, il est très difficile de maitriser l’ensemble des paramètres expérimentaux avec des espèces sauvages, ou plus ou moins gérées, comme les abeilles par exemple. Un modèle animal, Drosophila melanogaster, parfaitement connu et représentatif, peut aider à la description et à la meilleure compréhension de la toxicité. Ceci est particulièrement utile pour des insecticides neurotoxiques de type néo-nicotinoïdes, lesquels bloquent le système nerveux central.

A partir d’une souche sauvage de drosophile étudiée au CBM depuis une quinzaine d’année, des chercheurs du laboratoire ont d’abord mesuré la mortalité (CL50 aigue) induite par l’imidaclopride pour les mouches mâles, femelles et pour les larves. Les larves ont montré une sensibilité 10 fois plus élevée que les adultes. Ils ont ensuite déterminé la CL50 chronique pour ces mêmes cas. Ils ont constaté une sensibilité supérieure, en exposition chronique, avec un facteur de 30 (males) à 170 (femelles).

Par ailleurs, toujours en exposition chronique, une surmortalité d’environ 30% a été observée à des concentrations beaucoup plus faibles que la CL50 chronique (1 000 à 10 000 fois plus faible). Les relations doses-mortalité ne sont donc pas monotones (sigmoïde). Dans le domaine des très faibles concentrations (nano molaire), la mortalité présente un profil en V (V-shape).

La survie d’une espèce dépend aussi bien de la survie des individus que de leur capacité de reproduction. Les chercheurs ont examiné les effets de l’imidaclopride sur l’accouplement et sur la fécondité des drosophiles, lors d’expositions chroniques. La fécondité a été significativement réduite selon un profil en V (-16%) à des concentrations 4 ordres de grandeur en dessous de la CL50 chronique. L’accouplement est également très significativement affecté (+ 30% ; profil en V) et cela permet de définir la LOEC de cette étude. Il est intéressant de noter que cette LOEC est 3 à 8 millions de fois plus faible que la CL50 aigue, concernant respectivementles males et femelles.

Ces résultats peuvent être rapprochés de ceux décrivant l’effet de ces neurotoxiques chez d’autres espèces non-cibles, notamment chez les pollinisateurs. En effet, il existe des similitudes au niveau du site de fixation de ces neurotoxique. Ce protocole d’étude représente un moyen fiable, rapide et peu coûteux pour faire des investigations sur les effets des néo-nicotinoïdes à très faible doses. Couplées aux mesures d’exposition réelles, de telles recherches permettent de mieux définir les risques engendrés par l’utilisation des pesticides, notamment en agriculture et en usage domestique.

Références :

[1] van der Sluijs, J. P., Simon-Delso, N., Goulson, D., Maxim, L., Bonmatin, J.-M., Belzunces, L. P. Neonicotinoids, bee disorders and the sustainability of pollinator services. Current Opinion in Environmental Sustainability, 2013, pp 293–305.Retour ligne automatique
http://dx.doi.org/10.1016/j.cosust.2013.05.007

[2] Paradis D, Bérail G, Bonmatin JM, Belzunces LP. Sensitive analytical methods for 22 relevant insecticides of 3 chemical families in honey by GC-MS/MS and LC-MS/MS. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 406, 2014, pp 621-633.Retour ligne automatique
http://link.springer.com/article/10.1007/s00216-013-7483-z

[3] Charpentier G, Louat F, Bonmatin JM, Marchand PA, Vanier F, Locker D, Decoville M. Lethal and sublethal effects of imidacloprid, after chronic exposure, on the insect model Drosophila melanogaster. Environmental Science and Technology, 2014 Mar 3.Retour ligne automatique
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/es405331c

L’article a été publié dans un numéro spécial de “Molecular Simulation”.

Il s’agit d’une étude de simulation de la diffusion latérale de lipides dans une bi-couche lipidique (POPC), dans laquelle sont confrontés les résultats d’un champ de force au niveau atomique et un champ de force “gros grain”. La diffusion anomale caractéristique, qui est observée par différentes techniques spectroscopiques, est reproduite dans les deux cas, mais la diffusion obtenue par le champ de force gros grain est 3 à 4 fois plus rapide.

[” Anomalous lateral diffusion in lipid bilayers observed by molecular dynamics simulations
with atomistic and coarse-grained force fields “->http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/08927022.2013.840902#.Utkzi3drpu0].
Molecular Simulation, 2014, 40 (1-3) 245-25

[Collet G., Lamerant-Fayel N., Tertil M., Bouchra El Hafny-Rahbi B., Stepniewski J., Guichard A., Foucault-Collet A., Klimkiewicz K., Petoud S., Matejuk A., Grillon C., Jozkowicz A., Dulak J. and Kieda C.
Hypoxia-Regulated Overexpression of Soluble VEGFR2 Controls Angiogenesis and Inhibits Tumor Growth.
Molecular Cancer Therapy, 2014, 13 (1) 665-678 – doit: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0637 ->doc988]

Résumé :
Une nouvelle voie dans le traitement du cancer vient d’être ouverte pour pallier aux écueils des thérapies anti-angiogéniques. En effet, ces dernières basées sur la destruction des vaisseaux de la tumeur conduisent à des phénomènes de résistance particulièrement illustrés par la sélection des cellules souches cancéreuses résistantes et agressives. En se basant sur les caractéristiques du microenvironnement tumoral qui est très pauvre en oxygène, Collet G. et al ont mis au point une stratégie permettant de faire exprimer, uniquement dans le site tumoral, une molécule (sVEGFR2) capable de neutraliser le développement anarchique des vaisseaux de la tumeur. Ceci conduit non pas à une destruction totale des vaisseaux, qui est délétère, mais à rendre la vascularisation normale. Les conséquences sont un rééquilibrage de la teneur en oxygène ainsi qu’une réduction importante de la croissance tumorale. Cette nouvelle approche de normalisation de l’angiogenèse est une stratégie adjuvante qui permet l’action synergique des thérapies anticancéreuses.

[Relaxometry Studies of a Highly Stable Nanoscale Metal−Organic Framework Made of Cu(II), Gd(III), and the Macrocyclic DOTP
Carné-Sánchez A., Bonnet C.S., Imaz I., Lorenzo J., Tóth E. and Maspoch D.
J. Am. Chem. Soc., 2013, 135 (47) 17711–17714 – doi: 10.1021/ja4094378->http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja4094378]

Résumé :
L’imagerie par Résonance Magnétique Nucléaire (IRM) est une technique de diagnostic médical très puissante du fait de son caractère non invasif et de sa très grande résolution spatiale. L’injection d’agents de contraste est souvent nécessaire pour augmenter le contraste intrinsèque des images IRM. La plupart des agents de contraste utilisés actuellement sont des complexes stables de Gd(III), un cation lanthanide fortement paramagnétique. Cependant certaines limitations persistent avec les agents actuels en particulier du fait de leur faible sensibilité, de leur manque de sélectivité, et de leur faible temps de rétention in vivo. Cela en fait des agents efficaces uniquement dans les zones de forte accumulation. Les nanoMOFS (nanoscale metal-organic frameworks) qui ont un temps de circulation in vivo augmenté par rapport aux petits complexes, et qui présentent l’avantage de pouvoir transporter de grandes quantités de Gd(III) par unité cristalline commencent à être étudiés comme alternative aux autres agents de contraste. Pour la première fois, les propriétés relaxométriques de ces nano-objets complexes ont été étudiées en détails afin d’avoir une meilleure compréhension de ces systèmes. Nous décrivons ici un MOF hétérométallique dans lequel le ligand macrocyclique DOTP est utilisé pour complexer des cations Cu(II) et Gd(III). Ce MOF a été miniaturisé à l’échelle nanométrique, et il est stable en milieu physiologique, en milieu de culture cellulaire, et il n’est pas cytotoxique. Sa relaxivité passe par un maximum à 40 MHz, et reste importante à haut champ (500 MHz). Ces valeurs de relaxivité sont constantes sur une large gamme de pH et augmentent avec la température.

 

[Stuparevic, I., Mosrin-Huaman, C., Hervouet-Coste, N., Remenaric, M. and Rahmouni, A. R.
Co-transcriptional recruitment of the RNA exosome cofactors Rrp47p, Mpp6p and two distinct TRAMP complexes assists the exonuclease Rrp6p in the targeting and degradation of an aberrant mRNP in yeast
Journal of Biological Chemistry 288 (44) 31816-31829 – doi : 10.1074/jbc.M113.491290->http://www.jbc.org/content/early/2013/09/18/jbc.M113.491290]

Résumé :

Destinés à être traduits en protéines dans le cytoplasme, les ARNm eucaryotes vont subir depuis leur synthèse dans le noyau jusqu’à leur transport vers le cytoplasme un nombre important de modifications qui incluent des modifications chimiques et des assemblages complexes avec des protéines afin de former des particules ribonucléoprotéiques (mRNP). La fidélité de ces processus conditionne l’export des mRNP vers le cytoplasme. Toutes les cellules eucaryotes ont donc développé des mécanismes de surveillance qui contrôlent la qualité des mRNP et éliminent les particules défectueuses. En stimulant, in vivo, la production des transcrits aberrants, nous avons observé une augmentation du recrutement co-transcriptionnel de l’exonucléase Rrp6p faisant de ce cofacteur de l’exosome l’acteur principal de la machinerie de dégradation nucléaire. Les protéines Rrp47p et Mpp6p, cofacteurs de l’exosome, se sont révélées être des facteurs importants pour la stimulation de l’activité de Rrp6p, importance renforcée par la mise en évidence d’une stabilisation interdépendante entre Rrp47p et Rrp6p. De la même façon, la participation significative des composants du complexe TRAMP (Trf4p, Trf5p, Air2p) au processus d’élimination des transcrits aberrants a été démontrée alors que l’exosome contribue modestement voire pas du tout à ce mécanisme. Ainsi, en disséquant un à un les composants impliqués dans la surveillance d’un transcrit modèle, nous avons frayé la voie à une analyse globale des transcrits aberrants produits dans des conditions physiologiques, étude indispensable à la compréhension de la dynamique de la transcription par les ARN polymérases II.