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LIMK2-1 : une nouvelle cible thérapeutique atypique pour traiter les cancers, les maladies neurologiques et les neurofibromatoses

La famille des LIM kinases (LIMKs) comprend seulement 2 membres, LIMK1 et LIMK2. Ces kinases régulent la dynamique du cytosquelette en contrôlant le remodelage des filaments d’actine et des microtubules. Or, ces processus sont cruciaux dans de nombreux processus biologiques et pathologiques. Une nouvelle isoforme de LIMK2, LIMK2-1, vient d’être mise en évidence chez l’homme. Comme ces deux homologues, elle régule la dynamique du cytosquelette, mais par un mécanisme différent. Les deux homologues de LIMK2 phosphorylent la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l’actine, ce qui conduit à son inactivation et donc à une perte de la dynamique de remodelage du cytosquelette. LIMK2-1 ne phosphoryle pas la cofiline, le substrat de référence des LIMKs, mais elle empêche sa déphosphorylation. LIMK2-1 régule donc de façon atypique et nouvelle le taux de cofiline phosphorylée dans la cellule, facteur déterminant pour son devenir. Les LIMK kinases sont suractivées dans de nombreuses pathologies. Aussi, les thérapies actuellement développées visent à inhiber l’activité kinase des LIMKs vis-à-vis de la cofiline. Nos données suggèrent que ces thérapies pourraient connaître des résistances dues à LIMK2-1 qui n’a pas d’activité kinase sur la cofiline mais qui pourtant régule son niveau de phosphorylation. LIMK2-1 pourrait s’avérer être un trouble fête conduisant à l’échec de ces thérapies ciblées.

 

Une nouvelle interprétation de spectres de diffusion de neutrons

L’article présente une nouvelle interprétation de spectres de diffusion de neutrons par des systèmes moléculaires qui a beaucoup en commun avec la théorie de Franck-Condon décrivant les transitions vibrationnnelles dans une molécule après absorption ou émission d’un photon. Ici les éléments clé sont les probabilités quantiques pour les
transitions entre les niveaux d’énergie du système étudié, qui sont induites par la diffusion d’un neutron. De cette manière, le concept fondamental de "paysages d’énergie", qui a été introduit par Hans Frauenfelder afin de décrire la dynamique interne de protéines en termes de "sauts" entre les minima de leur énergie (libre) interne, peut être intégré dans l’analyse des spectres de diffusion de neutrons par des systèmes complexes en général. La théorie donne aussi une interprétation physique intuitive des fonctions de corrélation de Van Hove dans le régime quantique, ainsi que de leur limite classique qui est habituellement considérée dans l’analyse de spectres quasiélastiques de neutrons provenant de protéines et d’autres systèmes moléculaires complexes.

Des chercheurs du CBM ont créé la première méthode de détection de complexes non covalents de biomolécules par spectrométrie de masse MALDI basée sur des dépôts liquides

Le succès de cette méthode repose sur l’utilisation de matrices liquides non-volatiles, ce qui évite le passage par la phase solide classiquement employée en MALDI et la dénaturation des assemblages non covalents. Par leur viscosité accrue, ces matrices ont aussi l’avantage de mieux mimer les milieux encombrés des organismes vivants.
La fiabilité de cette méthode a été montrée pour des systèmes non-covalents de type protéine protéine et protéines ligand. Cette nouvelle approche pourrait être utilisée pour des criblages de ligands de protéines thérapeutiques et faciliter l’analyse de complexes de protéines membranaires par spectrométrie de masse.

Des chercheurs du CBM ont développé le premier outil de prédiction de la terminaison Rho-dépendante, un mécanisme essentiel de régulation bactérienne.

La terminaison Rho-dépendante est un mécanisme spécifiquement bactérien qui joue un rôle majeur dans l’expression génique et le maintien de l’intégrité génomique. C’est notamment un mécanisme important d’ajustement rapide des bactéries aux changements environnementaux ou aux stresses. Bien que les sites de terminaison Rho-dépendante soient très diversiformes et sans réelle séquence consensus, les chercheurs du CBM ont identifié des dizaines de ‘descripteurs’ quantitatifs de séquence (%C et %G, par exemple) qui, pris collectivement, offrent une bonne prédiction de la sensibilité à l’action de Rho (taux de succès 85%). Cette nouvelle approche devrait faciliter l’étude des mécanismes Rho-dépendants de régulation, de protection et de plasticité des génomes bactériens et pourrait être étendue à d’autres types de signaux cryptiques.

Ces travaux ont été publiés dans le journal Nucleic Acids Research.