Catégorie d'actualités : Publications marquantes

Complexes de lanthanide pour la détection d’une activité enzymatique en imagerie optique proche-infrarouge et IRM : la nature du lanthanide coordiné au ligand détermine la modalité d’imagerie

La visualisation des enzymes actives dans un organisme vivant est d’une importance primordiale en biologie.

Dans le cadre d'un effort collaboratif entre le Centre de Biophysique Moléculaire (CBM) d’Orléans et l'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) de Gif sur Yvette, les chercheurs des équipes "Complexes métalliques et IRM" et "Composés luminescents de lanthanides, spectroscopie et bioimagerie optique" ont conçu des complexes de lanthanides (Ln3+) dont la structure est modifiée par l’activité catalytique d’une enzyme, induisant une variation de son signal de luminescence NIR, ainsi que ceux observés en IRM-CEST et en IRM-T1, en fonction de la nature du Ln3+ utilisé. Plus spécifiquement, ils ont démontré qu’il est possible de suivre l'activité de la b-galactosidase en fonction du temps par l’imagerie de luminescence NIR et par imagerie IRM-CEST dans des fantômes contenant le complexe d’ytterbium (Yb3+) et en IRM-T1 avec le complexe de gadolinium (Gd3+). Un avantage supplémentaire de leur sonde est dû à sa conception modulaire. Il sera possible d’envisager dans le futur la détection d’autres cibles enzymatiques d’intérêt, par simple modification de l’entité sensible à l’enzyme tout en conservant le même module de détection.

Référence : Rémy Jouclas, Sophie Laine, Svetlana V. Eliseeva, Jérémie Mandel, Frédéric Szeremeta, Pascal Retailleau, Jiefang He, Jean-Francois Gallard, Agnès Pallier, Célia S. Bonnet, Stéphane Petoud, Philippe Durand, Éva Tóth
Lanthanide-Based Probes for Imaging Detection of Enzyme Activities by NIR Luminescence, T1- and ParaCEST MRI
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202317728

Une nouvelle sonde d’imagerie permet la détection IRM de tumeurs du cancer du sein à des stades précoces

Malgré des progrès considérables ces dernières années en imagerie et traitement du cancer, des méthodes de diagnostic précoce de détection des métastases et une meilleure compréhension de la progression du cancer demeurent un réel besoin clinique. L'imagerie moléculaire peut répondre à ce besoin grâce à des agents de contraste ciblant des biomarqueurs tumoraux spécifiques. La Nétrine-1 est une protéine extracellulaire, impliquée dans la progression et l'agressivité tumorale, l'angiogenèse et l'apparition de métastases. Elle est surexprimée dans le cancer métastatique du sein.

Les chercheurs de l'équipe "Complexes métalliques et IRM" ont récemment conçu, synthétisé et validé in vivo la première sonde peptidique multimodale spécifique de la Nétrine-1. Une validation structurelle a été réalisée par modélisation moléculaire grâce à une collaboration entre le CBM et l’Institut de Chimie Organique et Analytique.

Cette sonde a permis aux chercheurs de visualiser très clairement, par imagerie de résonance magnétique (IRM), des tumeurs triple négatif du sein à un stade précoce du développement (tumeurs de volume 0-50 mm3). Ce type de sonde permet également l’imagerie par tomographie d'émission monophotonique.

Cette approche bimodale balaye une large gamme de concentrations de cible (nM à μM) et permet la cartographie de la Netrin-1, in vivo dans des modèles murins de cancer, à différents stades d'évolution tumorale.

Référence :
Clémentine Moreau, Tea Lukačević, Agnès Pallier, Julien Sobilo, Samia Aci-Sèche, Norbert Garnier, Sandra Même, Éva Tóth and Sara Lacerda
Peptide-Conjugated MRI Probe Targeted to Netrin-1, a Novel Metastatic Breast Cancer Biomarker
Bioconjugate Chem. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.3c00558

La logique des modifications des protéines

Parmi les principaux éléments fonctionnels des cellules vivantes figurent les protéines, de petites « machines moléculaires » produites par la cellule en fonction des informations codées dans les gènes.

Chaque protéine est caractérisée par une composition chimique qui définit sa structure et sa fonction. Dans certaines circonstances, la composition chimique d'une protéine peut être modifiée au cours d'un processus enzymatique appelé modification post-traductionnelle des protéines (PTM), par lequel des groupes chimiques supplémentaires sont attachés de manière covalente à la protéine. Les PTM sont utilisés par la cellule comme mécanisme de régulation pour contrôler la fonction des protéines. L’ajout de nouveaux groupes chimiques, qui peuvent se présenter sous différentes formes et tailles, allant des petits groupes aux petites protéines en passant par les sucres et les lipides, modifie la structure et les interactions d’une protéine et peut avoir un impact sur presque tous les aspects de sa fonction.

Marcin Suskiewicz, biologiste structuraliste et biochimiste du CBM, a consacré de nombreuses années à l'étude de différents types de PTM et supervise actuellement un projet consacré à un type particulier de PTM : la SUMOylation des protéines.

Dans l'article de synthèse publié dans la revue BioEssays, il passe en revue l’historique de la recherche sur les PTM ainsi que diverses facettes de ce phénomène, notamment les principes chimiques sous-jacents, les mécanismes moléculaires et l’évolution. La revue combine une introduction au domaine avec un aperçu de la littérature récente et de nouvelles idées et hypothèses.

Références de l'article :
The logic of protein post-translational modifications (PTMs): Chemistry, mechanisms and evolution of protein regulation through covalent attachments
Marcin Suskiewicz
BioEssays
First published:21 January 2024
https://doi-org.insb.bib.cnrs.fr/10.1002/bies.202300178

Des recherches sur le gliome (tumeur cérébrale) réalisées au CBM mises en avant par CNRS Chimie

L’utilisation de différentes méthodes originales de RMN (IRM, 1H HR-MAS, RMN liquide2D) ont permis de caractériser un modèle de gliome établi chez la drosophile adulte et de révéler le potentiel thérapeutique d’un récepteur de la sérotonine pour le traitement de ces cancers.

Lire l'article de CNRS Chimie.

Lire l'article paru dans Actualité chimique n° 492 de février 2024

Les gliomes représentent 50 % des cancers du cerveau et constituent les tumeurs cérébrales les plus fréquentes. Des altérations moléculaires impliquées dans les gliomes adultes ont été identifiées et affectent principalement les récepteurs de la tyrosine kinase avec amplification et/ou mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et des voies de signalisation associées. Plusieurs thérapies ciblées ont été développées mais les traitements actuels restent inefficaces contre les glioblastomes, les formes les plus graves. Il est primordial d’identifier de nouvelles cibles pharmacologiques. Nous avons utilisé un modèle de gliome de drosophile établichez l'adulte pour caractériser les perturbations métaboliques associées au gliome et évaluer les conséquences de l'expression du récepteur 5-HT7de la sérotonine sur le développement du gliome. En utilisant l’imagerie par résonance magnétique in vivo, nous avons montré que l’expression des formes constitutivement actives d’EGFR et de PI3K dans les cellules gliales adultes induisait une hypertrophie du cerveau. Puis, nous avons exploré l’altération du métabolisme cellulaire en utilisant la RMN à angle magique haute résolution et la RMN liquide 2D (HSQC 1H-13C). Nous avons ainsi mis en évidence des modifications des voies métaboliques dans le gliome, en particulier des modifications caractéristiques de la cachexie. Enfin, nous avons montré que l'expression du R5-HT7 dans ce modèle atténue les phénotypes associés au développement des gliomes (hypertrophie du cerveau et cachexie).

Référence de l'article :
An adult Drosophila glioma model to highlight metabolic dysfunctions and evaluate the role of the serotonin 5-HT7 receptor as a potential therapeutic target.
Bertrand M, Szeremeta F, Hervouet‐Coste N, Sarou-Kanian V, Landon C, Morisset-Lopez S, Decoville M
The FASEB Journal. 2023 37:e23230. doi:10.1096/fj.202300783RR

 

Une publication sur l’ADP-ribosylation est parue dans la revue Cell

L'ADP-ribosylation est une réaction biochimique dans laquelle le groupe ADP-ribose du NAD+ s'attache de manière covalente à divers substrats. En tant que telle, l’ADP-ribosylation représente une modification omniprésente des protéines et d’autres biomolécules (par exemple les acides nucléiques). Catalysée par une gamme d'enzymes spécifiques, dont la plus importante chez l'homme est PARP1, l'ADP-ribosylation sert de mécanisme de régulation influençant un large éventail de processus cellulaires dans tous les domaines de la vie. Cette nouvelle publication, parue dans la prestigieuse série "Leading Edge" de la revue Cell, couvre l'état de l'art sur ce sujet : la biologie structurale, la biochimie, la biologie cellulaire et les facettes cliniques de l'ADP-ribosylation. Outre Marcin Suskiewicz du CBM en tant que premier auteur, la publication a été co-écrite par Ivan Ahel et des membres de son groupe de l'Université d'Oxford.

Suskiewicz M., Prokhlrova E., Rack J.G.M., Ahel I.
ADP-ribosylation from molecular mechanisms to therapeutic implications
Cell Review, Volume 186, Issue 21, pages 4475-4495, October 12, 2023 - doi: 10.1016/j.cell.2023.08.03

Les travaux de chercheurs du CBM sur l’épiderme mis en avant par l’Institut de Chimie du CNRS

L'Institut de Chimie du CNRS a publié dans sa rubrique "Actualités" un article signalant les recherches sur l'épiderme de l'équipe "Biologie cutanée et microenvironnement", dirigée par le Docteur Catherine Grillon.

Actuellement, les modèles 3D de peau, en culture in vitro, sont développés dans les conditions d’oxygène de l’air ambiant, soit 18 à 20%. Pourtant, à l’intérieur de la peau, le taux d’oxygène physiologique est beaucoup plus bas, notamment dans la couche basale de l’épiderme où il descend entre 1 et 3%. Dans ces conditions les modèles actuels sont-ils véritablement représentatifs de l’état physiologique de notre peau ?

Pour répondre à cette question, les scientifiques de l'équipe "Biologie cutanée et microenvironnement" ont reconstruit de nouveaux modèles 3D d’épiderme respectant le taux réel d’oxygène physiologique dans la peau. Ils ont montré que le taux d’oxygène influe sur l'épaisseur de la peau et qu'il contrôle les défenses antioxydantes des cellules de l'épiderme.

Ce travail démontre qu’il est important de prendre en compte le taux réel d'oxygène physiologique pour comprendre le fonctionnement des cellules de l’épiderme en condition in vitro.

Voir l'actualité sur le site de l'Institut de Chimie du CNRS

Référence

Chettouh-Hammas N, Fasani F, Boileau A, Gosset D, Busco G & Grillon C.
Improvement of Antioxidant Defences in Keratinocytes Grown in Physioxia: Comparison of 2D and 3D Models.
Oxid Med Cell Longev. 2023

https://doi.org/10.1155/2023/6829931

L’Institut de Chimie du CNRS signale sur son site internet des travaux de chercheurs du CBM

Comprendre la fonction des protéines nécessite de connaître leurs structures.
Pour cela, des scientifiques ont fait appel à l’intelligence artificielle pour prédire la forme d’une classe de protéines de type « PARP » qui régulent la réparation de l'ADN, la transcription des gènes, et la réponse antivirale, mais sont aussi des cibles potentielles pour de nouvelles thérapies anticancéreuses. Cette approche, publiée dans la revue Nucleic Acids Research, pourrait s’étendre à bien d'autres familles de protéines.

Voir l'actualité sur le site de l'Institut de Chimie du CNRS

Référence

Updated protein domain annotation of the PARP protein family sheds new light on biological function
Marcin J. Suskiewicz, Deeksha Munnur, Øyvind Strømland, Ji-Chun Yang, Laura E. Easton, Chatrin Chatri , Kang Zhu, Domagoj Baretić, Stéphane Goffinont, Marion Schuller, Wing-Fung Wu, Jonathan M Elkins, Dragana Ahel, Sumana Sanyal, David Neuhaus & Ivan Ahel
Journal Nucleic Acids Research

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkad514/7199335?login=true