Catégorie d'actualités : Publications marquantes

[Martins A., Morfin J-F., Kubíčková A., Kubíček V., Buron F., Suzenet F., Salerno M., Lazar A.N., Duyckaerts C., Arlicot N., Guilloteau D., Geraldes C.F.G.C.,Tóth E.,
PiB-Conjugated, Metal-Based Imaging Probes: Multimodal Approaches for the Visualization of β‑Amyloid Plaques
ACS Medicinal Chemistry Letters 2013 4 436-440->http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml400042w]

Très peu d’exemples d’agent de contraste IRM pour la maladie d’Alzheimer ont été répertoriés. Pouvoir détecter ces plaques amyloïdes de manière non-invasive et précoce demeure un challenge important et constituerait une avancée majeure pour diagnostic de la maladie d’Alzheimer.
Le ligand synthétisé est constitué de deux unités : un dérivé polyaminocarboxylate macrocyclique (DO3A) capables de complexer de façon très stable divers ions métalliques trivalents comme l’ion Gd3+ pour une application en IRM, ou encore le radioisotope 111In3+ pour une application en imagerie TEMP, et une entité dérivé du Pittsburgh coumpound B (PiB) capable de se lier fortement aux plaques amyloides Aβ. Ces deux unités sont liées via un espaceur participant à la complexation de l’ion métallique.
Les mesures relaxométriques menées dans ce travail ont mis en évidence, par de fortes augmentation de la relaxivité, que le complexe Gd(DO3A-PiB) se liait au peptide Aβ1−40 et des études ex vivo ont démontré la spécificité du composé envers les plaques amyloïdes. Enfin des études de biodistribution avec le complexe 111In(DO3A-PiB) sur des souris saines ont confirmé le passage de la barrière hémato-encéphalique du complexe métallique

La publication” Stable tumor vessel normalization with pO increase and endothelial PTEN activation by inositol trispyrophosphate brings novel tumor treatmentarticle”

de l’équipe “Reconnaissance cellulaire et glycobiology”

a fait l’objet d’un article dans “En direct des laboratoires” de l’Institut de Chimie..

Résumé :

Tumor hypoxia is a characteristic of cancer cell growth and invasion, promoting angiogenesis, which facilitates metastasis. Oxygen delivery remains impaired because tumor vessels are anarchic and leaky, contributing to tumor cell dissemination. Counteracting hypoxia by normalizing tumor vessels in order to improve drug and radio therapy efficacy and avoid cancer stem-like cell selection is a highly challenging issue. We show here that inositol trispyrophosphate (ITPP) treatment stably increases oxygen tension and blood flow in melanoma and breast cancer syngeneic models. It suppresses hypoxia-inducible factors (HIFs) and proangiogenic/glycolysis genes and proteins cascade. It selectively activates the tumor suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN) in vitro and in vivo at the endothelial cell (EC) level thus inhibiting PI3K and reducing tumor AKT phosphorylation. These mechanisms normalize tumor vessels by EC reorganization, maturation, pericytes attraction, and lowering progenitor cells recruitment in the tumor. It strongly reduces vascular leakage, tumor growth, drug resistance, and metastasis. ITPP treatment avoids cancer stem-like cell selection, multidrug resistance (MDR) activation and efficiently enhances chemotherapeutic drugs activity. These data show that counteracting tumor hypoxia by stably restoring healthy vasculature is achieved by ITPP treatment, which opens new therapeutic options overcoming hypoxia-related limitations of antiangiogenesis-restricted therapies. By achieving long-term vessels normalization, ITPP should provide the adjuvant treatment required in order to overcome the subtle definition of therapeutic windows for in vivo treatments aimed by the current strategies against angiogenesis-dependent tumors.

[Phyletic distribution and conservation of the bacterial transcription termination factor Rho.
D’Heygère F, Rabhi M, Boudvillain M.
Microbiology. Published online ahead of print May 23, 2013 – doi: 10.1099/mic.0.067462-0 ->http://mic.sgmjournals.org/content/early/2013/05/22/mic.0.067462-0.abstract]

De plus, les génomes dépourvus de gène rho sont généralement plus petits et appartiennent préférentiellement à des espèces occupant des écosystèmes stables (endosymbionts, par exemple). Ceci suggère que Rho est importante pour l’adaptation des bactéries aux changements de conditions environnementales, un paramètre clé des relations hôte-pathogène. Enfin la découverte qu’environ 5% des gènes rho contiennent des mutations conférant une résistance à la bicyclomycine (un inhibiteur naturel de la protéine Rho) et que ces gènes mutés sont retrouvés dans quasiment tous les phyla (familles) bactériens contribue à démontrer l’importance et l’ancienneté des fonctions physiologiques associées à Rho.

[Pigeon L., Gonçalves C., Gosset D., Pichon C., Midoux P.
An E3-14.7K peptide that promotes microtubules-mediated transport of plasmid DNA
increases polyplexes transfection efficiency. Small. 2013 May 10. doi: 10.1002/smll.201300217. ->http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.201300217/abstract]

Résumé :

Les polymères cationiques et les lipides cationiques sont des vecteurs chimiques prometteurs pour la thérapie génique non virale. Cependant, le franchissement de plusieurs barrières intracellulaires telles que la délivrance du plasmide contenant le gène d’intérêt dans le cytosol, la migration dans le cytosol vers l’enveloppe nucléaire et son passage dans le noyau cellulaire doit être optimisé et maîtrisé pour une efficacité maximale se rapprochant de celles des vecteurs viraux. Nous montrons pour la première fois que l’efficacité du transfert de gènes est considérablement augmentée lorsque la migration du plasmide sur les microtubules est facilitée par un peptide permettant de lier le plasmide sur les microtubules. Le peptide P79-98 de 20 acides aminés contenu dans la séquence de la protéine E3-14.7K-1 des adénovirus humains a été identifié comme étant responsable de l’interaction entre cette protéine et la protéine FIP-1, laquelle se fixe sur la chaîne légère TCTEL1 de la dynéine. Le peptide P79-98 conjugué au plasmide ADN permet de fixer celui-ci sur des microtubules isolés ainsi que sur les microtubules in cellulo. La vidéo-microscopie met en évidence un transport linéaire avec une grande amplitude du conjugué P79-98/ADN le long des microtubules et sa concentration à proximité de l’enveloppe nucléaire. Enfin, de façon remarquable, ce peptide conjugué à un plasmide codant un gène rapporteur améliore de 2,5 fois le nombre de cellules transfectées qui expriment le gène. Cette avancée ouvre la voie à la construction de virus artificiels pour la thérapie génique.

P79-98 peptide responsible of the E3-14.7K/FIP-1 interaction with microtubules is linked to a plasmid DNA to favor its cytosolic migration during cell transfection with a cationic polymer. P79-98 allows docking and transport of DNA along microtubules. P79-98/peGFP polyplexes enhance drastically the number of transfected cells. This is a real breakthrough in the non viral gene delivery field.

[“Lanthanide-based, near-infrared luminescent and magnetic lipoparticles: monitoring particle integrity”

Small 2 avril 2013, doi: 10.1002/smll.201201923->http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.201201923/abstract]

de l’équipe “Complexes métalliques pour applications biomédicales”

a fait l’objet d’un article dans “En direct des laboratoires” de l’Institut de Chimie.

Résumé :
Les chercheurs ont mis au point la synthèse et la caractérisation de nouvelles lipoparticules (liposomes* et lipoprotéines) artificielles utilisées comme agents de contraste pour l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et l’Imagerie Optique (IO). Ces particules sont composées de complexes amphiphiles** de lanthanide(III), Gd(III) pour l’IRM, lanthanides(III) luminescents dans le proche infrarouge (IR), comme l’Yb(III) et le Nd(III) pour l’IO. Toutefois, pour exalter la luminescence des Ln(III), la présence d’un chromophore (antenne) est nécessaire. L’antenne est habituellement liée de façon covalente à la particule de Ln(III). La nouveauté de ce travail consiste à incorporer un chromophore, l’anthracène***, cette fois de façon non-covalente dans la particule, ce qui permet de suivre l’intégrité de la particule par IO tant que l’antenne reste à l’intérieur de la particule.

En effet, lier l’antenne de manière non-covalente va permettre aux chercheurs d’utiliser la luminescence pour suivre l’intégrité des particules, liposomes ou lipoprotéines. Tant que les particules sont intactes, l’antenne, piégée à l’intérieur, reste à proximité du lanthanide, et on observe donc une luminescence. La luminescence est en effet produite par le lanthanide, suite à l’excitation de l’antenne qui transfère son énergie sur le lanthanide.

Quand la lipoparticule est détruite, l’antenne est libérée de la particule. Elle est alors trop loin du lanthanide pour qu’un transfert d’énergie puisse avoir lieu et on perd donc la luminescence. Si l’antenne était liée à la particule de manière covalente, le phénomène de luminescence serait conservé après la destruction de la particule. La luminescence, un nouveau moyen de suivre l’intégrité d’une lipoparticule.

* Un liposome est une vésicule artificielle formée par des bicouches lipidiques concentriques, emprisonnant entre elles des compartiments aqueux.

** Une espèce chimique est dite amphiphile lorsqu’elle possède à la fois un groupe hydrophile et un groupe hydrophobe. Les savons sont basés sur cette propriété.

*** L’anthracène est un hydrocarbure aromatique composé de trois noyaux benzéniques.

Résumé :
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’un des outils les plus importants pour le diagnostic clinique et la recherche biomédicale. On évalue à 20 000 le nombre de scanners IRM disponibles à travers le monde. Les agents de contraste, actuellement utilisés dans environ un tiers des 50 millions d’examens cliniques exécutés chaque année, ont un rôle primordial dans le succès de l’IRM.

Cette deuxième édition révisée

couvre toute la chimie des agents de contraste (synthèse, toxicité, principales techniques de caractérisation) et la physique de l’imagerie par résonance magnétique

inclut de nouveaux chapitres sur les agents PARACEST, intelligents, ciblés et les nanoparticules

est écrite pour tous ceux qui sont impliqués dans le développement et l’utilisation des agents de contraste en IRM.

Présenté en couleurs, il permet aux lecteurs une compréhension aisée et une interprétation facile des images.

Cette “image” à l’échelle atomique de MLH1 permttra de mieux comprendre les processus génétiques à l’origine de la maladie. Ce résultat constitue le départ d’un projet clinique d’aide au diagnostic pour cibler les traitements en fonction des nombreuses variantes de cette anomalie.

Ces travaux sont publiés dans Nature Structural & Molecular Biology.

Lire le communiqué de presse de l’Institut de Chimie du CNRS.

Références de l’article :
E Gueneau, C Dherin, P Legrand, C Tellier-Lebegue, B Gilquin, P Bonnesoeur, F Londino, C Quemener, MH Le Du, JA Màrquez, M Moutiez, M Gondry, S Boiteux, JB Charbonnier
Structure of the MutLα C-terminal domain reveals how Mlh1 contributes to Pms1 endonuclease site.
Nature structural & molecular biology – Published online 24 February 2013