Catégorie d'actualités : Publications marquantes

Des recherches sur le gliome (tumeur cérébrale) réalisées au CBM mises en avant par CNRS Chimie

L’utilisation de différentes méthodes originales de RMN (IRM, 1H HR-MAS, RMN liquide2D) ont permis de caractériser un modèle de gliome établi chez la drosophile adulte et de révéler le potentiel thérapeutique d’un récepteur de la sérotonine pour le traitement de ces cancers.

Lire l'article de CNRS Chimie.

Lire l'article paru dans Actualité chimique n° 492 de février 2024

Les gliomes représentent 50 % des cancers du cerveau et constituent les tumeurs cérébrales les plus fréquentes. Des altérations moléculaires impliquées dans les gliomes adultes ont été identifiées et affectent principalement les récepteurs de la tyrosine kinase avec amplification et/ou mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et des voies de signalisation associées. Plusieurs thérapies ciblées ont été développées mais les traitements actuels restent inefficaces contre les glioblastomes, les formes les plus graves. Il est primordial d’identifier de nouvelles cibles pharmacologiques. Nous avons utilisé un modèle de gliome de drosophile établichez l'adulte pour caractériser les perturbations métaboliques associées au gliome et évaluer les conséquences de l'expression du récepteur 5-HT7de la sérotonine sur le développement du gliome. En utilisant l’imagerie par résonance magnétique in vivo, nous avons montré que l’expression des formes constitutivement actives d’EGFR et de PI3K dans les cellules gliales adultes induisait une hypertrophie du cerveau. Puis, nous avons exploré l’altération du métabolisme cellulaire en utilisant la RMN à angle magique haute résolution et la RMN liquide 2D (HSQC 1H-13C). Nous avons ainsi mis en évidence des modifications des voies métaboliques dans le gliome, en particulier des modifications caractéristiques de la cachexie. Enfin, nous avons montré que l'expression du R5-HT7 dans ce modèle atténue les phénotypes associés au développement des gliomes (hypertrophie du cerveau et cachexie).

Référence de l'article :
An adult Drosophila glioma model to highlight metabolic dysfunctions and evaluate the role of the serotonin 5-HT7 receptor as a potential therapeutic target.
Bertrand M, Szeremeta F, Hervouet‐Coste N, Sarou-Kanian V, Landon C, Morisset-Lopez S, Decoville M
The FASEB Journal. 2023 37:e23230. doi:10.1096/fj.202300783RR

 

Une publication sur l’ADP-ribosylation est parue dans la revue Cell

L'ADP-ribosylation est une réaction biochimique dans laquelle le groupe ADP-ribose du NAD+ s'attache de manière covalente à divers substrats. En tant que telle, l’ADP-ribosylation représente une modification omniprésente des protéines et d’autres biomolécules (par exemple les acides nucléiques). Catalysée par une gamme d'enzymes spécifiques, dont la plus importante chez l'homme est PARP1, l'ADP-ribosylation sert de mécanisme de régulation influençant un large éventail de processus cellulaires dans tous les domaines de la vie. Cette nouvelle publication, parue dans la prestigieuse série "Leading Edge" de la revue Cell, couvre l'état de l'art sur ce sujet : la biologie structurale, la biochimie, la biologie cellulaire et les facettes cliniques de l'ADP-ribosylation. Outre Marcin Suskiewicz du CBM en tant que premier auteur, la publication a été co-écrite par Ivan Ahel et des membres de son groupe de l'Université d'Oxford.

Suskiewicz M., Prokhlrova E., Rack J.G.M., Ahel I.
ADP-ribosylation from molecular mechanisms to therapeutic implications
Cell Review, Volume 186, Issue 21, pages 4475-4495, October 12, 2023 - doi: 10.1016/j.cell.2023.08.03

Les travaux de chercheurs du CBM sur l’épiderme mis en avant par l’Institut de Chimie du CNRS

L'Institut de Chimie du CNRS a publié dans sa rubrique "Actualités" un article signalant les recherches sur l'épiderme de l'équipe "Biologie cutanée et microenvironnement", dirigée par le Docteur Catherine Grillon.

Actuellement, les modèles 3D de peau, en culture in vitro, sont développés dans les conditions d’oxygène de l’air ambiant, soit 18 à 20%. Pourtant, à l’intérieur de la peau, le taux d’oxygène physiologique est beaucoup plus bas, notamment dans la couche basale de l’épiderme où il descend entre 1 et 3%. Dans ces conditions les modèles actuels sont-ils véritablement représentatifs de l’état physiologique de notre peau ?

Pour répondre à cette question, les scientifiques de l'équipe "Biologie cutanée et microenvironnement" ont reconstruit de nouveaux modèles 3D d’épiderme respectant le taux réel d’oxygène physiologique dans la peau. Ils ont montré que le taux d’oxygène influe sur l'épaisseur de la peau et qu'il contrôle les défenses antioxydantes des cellules de l'épiderme.

Ce travail démontre qu’il est important de prendre en compte le taux réel d'oxygène physiologique pour comprendre le fonctionnement des cellules de l’épiderme en condition in vitro.

Voir l'actualité sur le site de l'Institut de Chimie du CNRS

Référence

Chettouh-Hammas N, Fasani F, Boileau A, Gosset D, Busco G & Grillon C.
Improvement of Antioxidant Defences in Keratinocytes Grown in Physioxia: Comparison of 2D and 3D Models.
Oxid Med Cell Longev. 2023

https://doi.org/10.1155/2023/6829931

L’Institut de Chimie du CNRS signale sur son site internet des travaux de chercheurs du CBM

Comprendre la fonction des protéines nécessite de connaître leurs structures.
Pour cela, des scientifiques ont fait appel à l’intelligence artificielle pour prédire la forme d’une classe de protéines de type « PARP » qui régulent la réparation de l'ADN, la transcription des gènes, et la réponse antivirale, mais sont aussi des cibles potentielles pour de nouvelles thérapies anticancéreuses. Cette approche, publiée dans la revue Nucleic Acids Research, pourrait s’étendre à bien d'autres familles de protéines.

Voir l'actualité sur le site de l'Institut de Chimie du CNRS

Référence

Updated protein domain annotation of the PARP protein family sheds new light on biological function
Marcin J. Suskiewicz, Deeksha Munnur, Øyvind Strømland, Ji-Chun Yang, Laura E. Easton, Chatrin Chatri , Kang Zhu, Domagoj Baretić, Stéphane Goffinont, Marion Schuller, Wing-Fung Wu, Jonathan M Elkins, Dragana Ahel, Sumana Sanyal, David Neuhaus & Ivan Ahel
Journal Nucleic Acids Research

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkad514/7199335?login=true

Impact de l’oxygène sur les défenses antioxydantes de notre peau : un nouveau modèle 3D d’épiderme plus physiologique

Les modèles 3D in vitro de peau, plus ou moins complexes, sont tous développés dans les conditions d’oxygène de l’air ambiant, soit 18 à 20% et sont largement utilisés pour étudier les mécanismes régissant les fonctions cutanées ou pour le criblage de nombreuses molécules à visée pharmaceutique ou cosmétique. Pourtant, dans la peau, le taux d’oxygène physiologique est beaucoup plus bas, notamment dans la couche basale de l’épiderme où il descend entre 1 et 3%. En culture in vitro, les cellules cutanées se trouvent donc en hyperoxie. Ces modèles sont-ils représentatifs de l’état physiologique de notre peau ?

Pour étudier cela, des chercheurs de l’équipe « Biologie cutanée et microenvironnement » ont développé des nouveaux modèles in vitro, 2D et 3D, dans les conditions d’oxygène du microenvironnement physiologique cutané. Ils ont montré que le taux d’oxygène influe sur la prolifération des kératinocytes ce qui conduit à des différences morphologiques dans les épidermes reconstruits. Le taux d’oxygène étant important dans la production de radicaux libres, molécules accélérant le vieillissement cutané, les chercheurs ont étudié les défenses antioxydantes des cellules dans ces cultures. Ils ont ainsi montré que l’activité antioxydante était accrue en condition physiologique, soit par une surexpression, soit par une suractivation des enzymes.

Ce travail montre que le taux d’oxygène contrôle les défenses antioxydantes des cellules de la peau et qu’il est important de tenir compte de ce paramètre pour reproduire au mieux les conditions physiologiques.

Improvement of Antioxidant Defences in Keratinocytes Grown in Physioxia: Comparison of 2D and 3D Models.
Chettouh-Hammas N, Fasani F, Boileau A, Gosset D, Busco G, Grillon C. Oxid Med Cell Longev. 2023 Jun 17;2023:6829931.
doi : https://doi.org/10.1155/2023/6829931

Structural insights into the SUMOylation reaction

SUMOylation and ubiquitylation are related protein modifications where small proteins (SUMO or ubiquitin) become covalently attached to protein substrates to regulate their function. Both these protein modifications are essential for viability and are strongly implicated in human disease, but SUMOylation remains less studied than ubiquitylation. A key step in both SUMOylation and ubiquitylation reactions is the formation of a reactive thioester molecule in which SUMO or ubiquitin becomes linked to a cysteine residue on proteins called E2. It is from there that SUMO/ubiquitin is transferred onto the final protein substrate. In the study just published in Journal of Biological Chemistry, the researchers from the CBM used site-directed mutagenesis to create a version of the human E2-SUMO thioester that – unlike the native reactive thioester – is chemically stable and can be studied with structural biology methods. The crystal structure of this molecule revealed potential regulatory mechanisms for the SUMOylation process. The mutagenesis approach was inspired by a method developed for the yeast SUMOylation pathway by the group of Chris Lima.

The article, authored by the CBM engineer Stéphane Goffinont and other members of the team “Protein Post-Translational Modifications and DNA Repair: Structure, Function, and Dynamics”, is the first publication from the project “SUMOwriteNread”. The project is led by the CBM researcher Marcin J. Suskiewicz and funded by the Horizon Europe programme of the European Union (European Research Council Starting Grant no 101078837).

Stéphane Goffinont, Franck Coste, Pierre Prieu-Serandon, Lucija Mance, Virginie Gaudon, Norbert Garnier, Bertrand Castaing and Marcin Józef Suskiewicz
Structural insights into the regulation of the human E2∼SUMO conjugate through analysis of its stable mimetic.
Journal of Biological Chemistry, Volume 299, Issue 7, 2023, 104870 - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823018987

Combining computers and experiments to study the domain composition and function of the PARP protein family

Prediction of protein structure with the artificial intelligence (AI)-powered program AlphaFold2 – hailed by the Science magazine, the biggest scientific breakthrough in 2021 – has rapidly revolutionised protein science. Trained on a large dataset of experimentally determined protein structures, AlphaFold2 can generate a model of a protein’s three-dimensional (tertiary) structure given its amino-acid sequence (primary structure). AlphaFold2 models are highly reliable, thus offering a good basis for understanding the function of proteins whose experimental structure is not available or is not complete.

In the present article, published in the journal Nucleic Acids Research, a collaborative team composed of researchers from Orléans, Oxford, and Cambridge, carefully examined AlphaFold2 models of an important group of proteins called the PARP protein family, which includes 17 proteins in human. These proteins regulate DNA repair and many other cellular pathways by catalysing a protein post-translational modification called protein (ADP-ribosyl)ation. The analysis of AlphaFold2 models allowed annotating all protein domains in this family, several of which have not been annotated before. This analysis served as a starting point for various accompanying experiments which validated some of the insights gained from the predicted models. Featuring an accessible introduction into the new computational approaches, the study can serve as a blueprint for scientists studying other protein families.

Two of the CBM members involved in the study are Marcin J. Suskiewicz and Stéphane Goffinont, both from the group “Protein Post-Translational Modifications: Structure, Function, and Dynamics”. This work is linked to a grant from Ligue contre le Cancer CSIRGO 2023.

References :
Marcin J Suskiewicz and others, Updated protein domain annotation of the PARP protein family sheds new light on biological function, Nucleic Acids Research, 2023;, gkad514,
https://doi.org/10.1093/nar/gkad514