Cancer du sein : vers un diagnostic précoce par imagerie

Imager in vivo des tumeurs métastatiques du cancer du sein à des stades très précoces est en passe de devenir possible. Une équipe de chimistes et biologistes du Centre de biophysique moléculaire (CNRS) a en effet mis au point une nouvelle sonde d’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui présente une affinité sélective pour un biomarqueur émergent du cancer métastatique du sein : la Nétrine-1.

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Référence
Peptide-Conjugated MRI Probe Targeted to Netrin-1, a Novel Metastatic Breast Cancer Biomarker
Clémentine Moreau, Tea Lukačević, Agnès Pallier, Julien Sobilo, Samia Aci-Sèche, Norbert Garnier, Sandra Même, Éva Tóth & Sara Lacerda
Bioconjugate Chemistry 2024
https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.3c00558

Détails des 4 offres de thèses :

Sujet de thèse : "Souffrance au travail et consommation de substances psychoactives chez les agents territoriaux de la Communauté de commune des Terres du Val de Loire (TraPsyCOL)"
Encadrant : Raphaël Serreau, équipe Neurobiologie des récepteurs et innovations thérapeutiques
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Sujet de thèse : "Assemblage moléculaire de microARNs synthétiques dans les condensats intracellulaires des cellules de glioblastome humaines"
Encadrants : Patrick Baril et Séverine Morisset-Lopez, équipe Neurobiologie des récepteurs et innovations thérapeutiques
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Sujet de thèse : "Découverte et synthèse chimique totale de D-protéines pour le ciblage moléculaire de glyco-épitopes tumoraux"
Encadrants : Vincent Aucagne et Carlo Pifferi, équipe Protéines de synthèse et chimie bioorthogonale
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Sujet de thèse : "Des nanobodies anti-hOGG1 pour étudier les interactions entre la réparation de l’ADN et la régulation de la transcription et pour moduler l’action de hOGG1 dans des stratégies anti-cancéreuses"
Encadrant : Bertrand Castaing, équipe "Modifications post-traductionnelles des protéines et réparation de l'ADN : structure, fonctions et dynamisme"
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La Ligue contre le Cancer soutient des recherches réalisées au CBM

3 projets, à la pointe dans la recherche contre le cancer, ont été financés

"Nouvelle approche thérapeutique en oncologie : développement de PROTACs ciblant les kinases LIMK1 et LIMK2"
Porteur : Béatrice Vallée co-responsable de l'équipe "Signalisation cellulaire et neurofibromatose"
Partenaire : Karen Plé, ICOA, UMR7311, CNRS/Université d’Orléans

Les protéines kinases, LIMK1 et LIMK2, sont impliquées dans le remodelage du squelette des cellules. Leur rôle actif dans le développement des cancers a été montré tant au niveau de la formation des tumeurs que dans leur dissémination et la croissance des métastases. Cibler LIMK1 et LIMK2 pour mettre à jour de nouvelles thérapies anti-cancer est donc une stratégie tout à fait pertinente. Malheureusement, les petites molécules chimiques classiques inhibant l’activité de LIMK1 et LIMK2 n’ont pas passé le cap des essais cliniques. Dans notre projet, nous avons donc décidé de développer une nouvelle classe de molécules, les PROTACs, qui permettent la destruction de leur cible directement dans la cellule. Dans notre cas, nous ciblons la destruction de LIMK1 et LIMK2 pour annihiler leur activité oncologique. Cette stratégie PROTAC est très novatrice et en plein essor. Forts de résultats très prometteurs qui ont été obtenus sur d’autres cibles thérapeutiques, nous espérons faire la preuve de concept de cette nouvelle approche ciblant LIMK1 et LIMK2, et ainsi ouvrir la voie à de nouvelles molécules thérapeutiques.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer, des Comités du Loiret, du Loir-et-Cher et du Morbihan, pour la somme de 32 000 €.

"Diagnostic innovant du cancer de la prostate pour des approches de médecine personnalisée : cartographie multiplexe intelligente des canaux SKCa à l'aide de metallacouronnes à base de lanthanides émettant dans le proche infrarouge"
Porteur : Svetlana ELISEEVA, équipe "Composés luminescents de lanthanides, spectroscopie et bioimagerie optique"

Les tumeurs de chaque patient sont différentes car chaque individu est différent. Il est donc crucial de tenir compte de cette diversité des tumeurs pour développer des approches personnalisées. Notre travail de recherche vise à caractériser les tumeurs cancéreuses dans le but de fournir un traitement plus efficace pour guérir le cancer. Plusieurs canaux potassiques spécifiques jouent un rôle majeur dans la progression des tumeurs cancéreuses et sont sensibles aux thérapies. Dans ce projet, nous mettons en place une approche innovante d'imagerie optique proche infrarouge qui va permettre d’établir la carte d’identité précise de ces canaux potassiques pour chaque patient afin de fournir un traitement personnalisé.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer des Comités du Loiret, du Loir-et-Cher et de la Sarthe, pour la somme de 30 000 €.

"Immunothérapie du cancer : évaluation de di-affibodies bispécifiques synthétiques vs exprimés in cellulo"
Porteur : Josef Hamacek, responsable de l'équipe "Assemblages moléculaires et systèmes complexes"
Partenaires : Federico Perche, Vincent Aucagne (CBM), Florence Velge-Roussel (NMNS Tours)

Plusieurs récepteurs sur la surface des cellules cancéreuses peuvent représenter des cibles potentielles pour des anticorps à large spectre de neutralisation. Le principe des anticorps synergiques bispécifiques est de se lier par un site de fixation sur la surface de la cellule tumorale et avec l’autre site à un récepteur sur la surface de la cellule effectrice immunitaire (NK, lymphocytes T). Dans ce contexte, des anticorps peuvent être remplacés par des affibodies (AfBs) présentant des affinités et sélectivités pour leurs cibles comparables aux anticorps, mais ayant la taille plus petite.

Ce projet a pour objectif de développer des di-AfBs bispécifique comme agents innovants pour le diagnostic et l'immunothérapie du cancer. Ces molécules complexes sont constituées de deux AfBs reliés par des linkers et peuvent ainsi cibler deux épitopes. Les AfB vont se fixer spécifiquement sur les récepteurs correspondants surexprimés sur la surface de cellules cancéreuses pour bloquer les voies de signalisation, et pour favoriser le recrutement de cellules effectrices. Ce concept offre des nouvelles perspectives thérapeutiques et permet d’optimiser les interactions avec la cellule, et provoquer la réaction immunitaire.

Ce projet a reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer des Comités du Loiret, de la Sarthe et des Côtes d’Armor, pour la somme de 22 000 €.

Les doctorants de 1ère année présentent leurs sujets de thèses


Doctorants de 1ère année, de haut en bas et de gauche à droite :
Gilles Metrard, Johnathan Black, Océane Quin, Gilles Le Rouzic, Simon Héry, Audrey Roussel, Daniela Teixeira, Abdoul Kaboré, Ayena Kossi, Aanchal Mishra, Steevens Bouaziz , Petra Cutuk.

Sujets des thèses :

Département "Aspects Moléculaires du Vivant" :
Johnathan Black "Discovery of new riboswitches by very large-scale enzymatic screening"
Aanchal Mishra "Mechanisms of protein SUMOylation: understanding through the lenses of SUMO-SIM enigma"
Emma Leborgne "Study of sequence-activity relationships and the structure of alterocin and antibiofilms secreted by a marine bacterium"
Audrey Roussel "Towards a new anti-cancer therapy targeting microtubules"

Département "Biologie et Biophysique des récepteurs, Applications translationnelles (BioBRAT)"
Abdoul Kaboré "Functionnal details of biased signaling elicited by serotonin 5HT7 receptor"
Ayena Kossi "Therapeutic properties of cannabinoids and development of their pharmacological applications"
Océane Quin "Development o f cellular and molecular tools for the study of the mechanisms of action of phytocannabinoids in the skin"

Département "Chimie Imagerie et Exobiologie"
Petra Cutuk "Regulation of SKCa channels by cAMP/PKA pathway in cancer cells: development of novel near-infrared optical imaging tools"
Léa Diebold "Towards tumour theranostics: hypoxia activation as a tool for therapy and diagnostics"
Simon Héry "Novel  metal-based agents for selective amyloid imaging"
Gilles Le Rouzic "Quantitation in SPECT cardiology 3D CZT camera contribution"
Gilles Metrard "4D dynamic images in SPECT/CT"
Daniela Teixeira "Manganese(III) porphyrin and hemiporphyrazine complexes: towards safer, more selective and efficient MRI contrast agents"

Département "NanoMatériaux et NanoSondes"
Steevens Bouaziz "Autologous production of biological drugs: AutomAb project"
Laura Divoux "Natural deep eutectic solvents - based formulations for skin care"

Marie Curie Postdoctoral Fellowships

Rafael Aroso, originaire de l’Université de Coimbra, Portugal, rejoindra l’équipe « Complexes métalliques et IRM ». Son projet « PorphIRON » vise à développer des complexes paramagnétiques basés sur les métaux de transition, comme le fer, pour des applications en IRM. Ce travail s’inscrit dans les efforts de l’équipe à remplacer le gadolinium, actuellement utilisé en IRM, par des métaux plus biocompatibles et écologiquement plus soutenables.

Ross Ballantine, venu de la Queen’s University Belfast en Irlande du Nord, rejoindra l’équipe « Protéines de Synthèse et Chimie Bioorthogonale » pour travailler sur le projet « ThioSHowcase ». Ce projet vise à explorer des acides aminés thiophénoliques pour la fonctionnalisation chimiosélective de peptides et protéines, en particulier pour des applications au marquage de protéines et à la réticulation de peptides.

Félicitations à Lylia Azoug pour son prix poster !

Lylia Azoug, doctorante de l'équipe "Protéines de synthèse et chimie bioorthogonale" a reçu le prix poster lors de la conférence "Chemical Biology Symposium 2024" organisée par la Société Chimique de France .

Résumé du poster  :

Generation of specific antibodies against peptides requires their covalent conjugation to large protein carriers, such as keyhole limpet hemocyanin (KLH), to override their inherently weak immunogenicity. For this, most approaches exploit the highly-efficient thiol-maleimide ligation, which enables for the attachment of multiple copies of peptides displaying a single cysteine thiol group, onto a variety of commercial maleimide-functionalized carriers. Concerning disulfide-containing peptides and proteins, introduction of a spare thiol moiety permits a follow-up thiol-maleimide reaction; nevertheless, disulfide bonds are highly susceptible to undergo intramolecular thiophilic attack by the thiolate required for the reaction, with consequent impairing of their native bridging framework. This “disulfide scrambling” would alter the peptide 3D structure, impairing specificity of elicited antibodies for the native target. In recent reports, thiol-functionalized spacers were introduced on disulfide-containing peptides to generate protein conjugates for immunization purposes, 1,2 nevertheless the occurrence of disulfide scrambling was not examined, therefore we sought to systematically evaluate the influence of different thiol-functionalized spacers. Using the N-terminal domain of the Lingo1 protein as a model peptide (20 amino acids, 2 disulfide bridges), we probed a small battery of thiol-containing spacers with variable length and rigidity. Interestingly, while flexible linkers, comparable with previously described ones,1,2 showed considerable disulfide scrambling upon 2 h under thiol-maleimide reaction conditions (pH 6.6), a short and rigid oligoproline-based linker3 abolished the disruption of the disulfide framework. The reported strategy provides a valuable resource for the bioconjugation of disulfide-containing peptides via standard thiol-maleimide chemistry while maintaining the structural integrity of the disulfide framework, thereby providing homogeneous tools for research and biomedical applications.

  1. Katayama, H.; Mita, M. A sulfanyl-PEG derivative of relaxin-like peptide utilizable for the conjugation with KLH and the antibody production. Bioorganic & ; Med. Chem. 2016, 24 (16), 3596–3602. DOI : 10.1016/j.bmc.2016.05.068
  2. Katayama, H.; Mizuno, R.; Mita, M. A novel approach for preparing disulfide-rich peptide-KLH conjugate applicable to the antibody production. Biosci. Biotechnol. Biochem2019, 83 (10), 1791–1799. DOI : 10.1080/09168451.2019.1618696
  3. Wilhelm, P.; Lewandowski, B.; Trapp, N.; Wennemers, H. A Crystal Structure of an Oligoproline PPII-Helix, at Last.J. Am. Chem. Soc2014, 136 (45), 15829–15832. DOI : 10.1021/ja507405j